利福平联合左氧氟沙星治疗骨科术后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的临床分析

金 宏

(永康骨科医院 药剂科，浙江 永康 321300)

健康科学临床研究

利福平联合左氧氟沙星治疗骨科术后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的临床分析

金 宏

(永康骨科医院 药剂科，浙江 永康 321300)

目的 探讨利福平联合左氧氟沙星治疗骨科手术后耐甲氧耐西林金黄色葡萄球菌的临床疗效及安全性。方法 70例骨科手术后甲氧西林耐药葡萄球菌感染患者分别予以万古霉素(对照组)和利福平联合左氧氟沙星(观察组)治疗。治疗2周后，对比两组的总有效率、细菌清除率及不良反应，并测定患者治疗前后的相关炎性因子水平。结果 治疗后，观察组总有效率(94.29%)高于对照组(80.00%)、细菌清除率(88.57%)高于对照组(68.57%)，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组均未见严重不良反应。观察组治疗后的炎性因子IL-1β、IL-6 及TNF-α水平显著低于对照组同期(P<0.05)。结论 利福平联合左氧氟沙星治疗骨科术后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的效果显著、安全性高，可明显降低患者血清炎性因子水平。

利福平；左氧氟沙星；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；骨科手术；炎性因子

骨科术后感染虽不常见，但这类感染难以治愈且容易复发，一旦感染后果非常严重甚至有生命危险[1]。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)是骨科术后感染最常见的细菌之一，对β-内酰酞胺类、大环内酯类及氨基糖苷类等常用抗菌药物呈现多药耐药性[2]。万古霉素是治疗MRSA感染的首选药物，但由于抗菌药物的不合理使用，其最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)也逐年升高，MRSA的耐药谱也越来越广，目前已出现对万古霉素耐药的MRSA[3]。为提高MRSA临床治疗效果，我们分析总结本院骨科术后MRSA感染的特点，联合应用利福平和左氧氟沙星进行治疗，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2010年1月-2016年10月骨科接受手术治疗的患者70例，在术后3～30d出现院内感染，感染局部抽取关节腔滑液细菌培养结果为MRSA阳性，并排除合并多种细菌感染及身体其他部位感染者，且药敏试验结果显示，MRSA对β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类抗菌药物有多重耐药性，而对利福平和左氧氟沙星敏感。70例患者被随机分对照组与观察组各35例，对照组男19例，女16例，年龄23～62岁，平均40.32±6.71岁，体质量指数18.12～26.33kg/m2，平均22.12±3.21 kg/m2；观察组男20例，女15例，年龄21～60岁，平均41.02±5.9岁，体质量指数17.30～28.01 kg/m2，平均23.15±3.02 kg/m2。两组患者的性别、年龄、体质量指数及感染部位比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审核通过，患者或家属知情同意。

1.2 治疗方法 两组患者治疗前均未服用任何抗生素，围手术期预防感染用药；两组均予以创面消毒、调节水电解质平衡、营养支持和提高免疫力等基础治疗，对照组在基础治疗的同时，予以注射用万古霉素(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20084268)静脉滴注(1g+0.9%氯化钠250 mL)，1g/次，2次/天。观察组予以利福平注射液(沈阳双鼎制药有限公司，国药准字H20050725)静脉滴注(0.6g+0.9%氯化钠500 mL)，0.6g/次，1次/天；左氧氟沙星注射液(扬子江药业集团有限公司，国药准字H19990324)静脉滴注(0.2g+0.9%氯化钠250 mL)，0.2g/次，2次/天。两组均以2周为1个疗程，共治疗1个疗程。对于1个疗程后仍未治愈的患者，根据其药敏实验结果继续治疗或调整用药方案。

1.3 观察指标 ①两组治疗后的总有效率、细菌清除率及不良反应；②炎性因子：白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)。CRP测定采用免疫比浊法，IL-1β、IL-6及TNF-α测定采用酶联免疫吸附法，试剂盒由上海哈灵生物科技有限公司提供，各项检测均严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 疗效评定 将临床疗效分为痊愈、显效、有效和无效四级：临床症状、体征、实验室检查及病原学检查四项均恢复正常为痊愈；病情明显好转，临床症状、体征、实验室检查及病原学检查四项指标中有一项未恢复正常为显著改善；病情有所改善，但不够明显为改善；用药72h后临床症状、体征无改善或有所加重无效。有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数。

1.5 细菌清除效果评定 采用细菌清除率评定细菌清除疗效，根据细菌学检测标准将清除效果分为清除、部分清除和未清除三种情况：患者体内病原菌消失为清除；患者体内病原菌部分消失为部分清除；治疗后原致病菌仍阳性为未清除。总清除率=(清除例数+部分清除例数)/总例数。

2 结 果

2.1 治疗总有效率及细菌清除率比较 观察组痊愈14例，显效12例，有效7例，总有效率为94.29%；对照组痊愈10例，显效11例，有效7例，总有效率为80.00%，2组差异有统计学意义(χ2=3.514，P<0.05)。观察组清除细菌18例，部分清除13例，细菌清除率88.57%；对照组清除细菌12例，部分清除12例，细菌清除率68.57%，观察组显著高于对照组(χ2=5.221，P<0.05)。

2.2 治疗前后炎性因子水平比较 治疗前，2组患者的炎性因子IL-1β、IL-6及TNF-α水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组的炎性因子水平均较治疗前显著降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后炎性因子水平比较±s)

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.3 不良反应情况 两组患者均未见严重不良作用，观察组2例出现轻度呕吐、腹泻等胃肠道反应，对照组2例出现轻度胃肠道反应，1例转氨酶升高，停药后不良反应均消失，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

MRSA由于对几乎所有的β-内酰胺类抗生素耐药，并波及部分大环内酯类、氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素，是院内获得性感染中常见细菌之一，为临床难治感染，患者病情普遍较严重。我国MRSA院内感染的发生率为5%～10%[4]，其多药耐药性是目前临床治疗最为棘手的问题。减缓MRSA对万古霉素等糖肽类药物耐药性，寻求新抗菌药物是控制MRSA的关键。目前国内临床控制MRSA采取的主要措施包括：加大抗菌药物剂量；联合用药缩小并关闭MSW[5]；研发新的MIC浓度低的药物。对于万古霉素而言，增加剂量会增加不良反应，造成患者难以耐受，研发新药也不可能一蹴而就，因此选择不同作用机制的抗菌药物联合应用是目前最为适宜的方法，既能关闭或缩小MSW以防止细菌耐药产生，又不增加因剂量过大而产生的不良反应。

利福平在体外试验、动物模型试验及临床试验中均已证实其对金黄色葡萄球菌有抗菌活性，且可抑制葡萄球菌的黏附和生物膜的形成[6]，但由于葡萄球菌的耐药性产生很快，单独使用利福平时病原菌易迅速产生耐药性，因此应该与其他抗菌药物联合使用。喹诺酮类药物有较好的生物利用度、抗菌活性和耐受性，左氧氟沙星作为新一代喹诺酮类抗菌药，对于革兰阳性病原菌疗效显著，与利福平联合使用可能是最好的选择[7]。

在本研究中，我们采用利福平联合左氧氟沙星治疗骨科术后MRSA感染患者35例，并以同期采用万古霉素治疗的35例患者为对照，结果发现联合用药组的临床有效率和细菌清除率均显著高于万古霉素组，说明联合用药提高了抗菌疗效，减少或延缓了MRSA耐药性的产生。除了采用临床有效率和细菌清除率两项宏观指标进行评价外，本研究还选取炎性因子CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α作为微观评价指标，相关研究表明血清CRP、TNF-α水平与机体炎症程度成正相关性[8]，而IL-1β、IL-6为机体重要的炎性因子，可以直接作用于血管内皮细胞，增加血管通透性，进而引发组织炎症反应[9]。我们通过测定实验室指标发现，治疗一个疗程后，联合用药组的炎性因子CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均较治疗前显著下降，且低于同期的万古霉素治疗组，提示利福平联合左氧氟沙星能明显减轻骨科术后MRSA感染患者的炎症反应。

综上，本研究的宏观指标评价结果与微观指标评价结果相一致，均显示了利福平联合左氧氟沙星对骨科术后MRSA感染良好治疗效果，且不良反应较少，仅2例出现轻度呕吐、腹泻等胃肠道反应，大部分患者对其耐受良好。需要指出的是，本研究纳入的病例数相对较少，随访时间较短，仍有待进一步积累临床病例资料做大样本研究，并进行长期跟踪随访以探讨所选联合用药方法的长期效果。

[1]Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis [J]. Lancet,2004,364(43):369-379.

[2]梅清,喻婷,朱玉林,等.万古霉素单用及联合利福平或磷霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌防耐药突变浓度的研究[J].中国药理学通报,2011,27(7):944-947.

[3]Roberts JK, Yu T, Constance JE,etal.Vancomycin pharmacokinetic models: informing the clinical management of drug-resistant bacterial infections[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2014,12(11):1371-1388.

[4]杨嘉永,徐和平,孙洲亮.双黄连联合左氧氟沙星对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性[J].中国医院药学杂志,2011,31(14):1190-1191.

[5]于燕芳,张建飞.联合用药在治疗骨科术后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的临床分[J].中南药学,2013,11(12):938-941.

[6]李超,尚希福,曹晓芳,等.利福平联合左氧氟沙星预防全髋关节置换后感染[J].中国组织工程研究,2016,18(48):7714-7718.

[7]Guillaume M, Garraffo R, Bensalem M,etal. Pharmacokineticand dynamic study of levofloxacin and rifampicin in bone andjoint infections. Med Mal Infect.2012,42(9):414-420.

[8]栾微,叶寰,刘涛,等.利福平与万古霉素对MRSA肺炎患者血清CPR及TNF-α水平的影响[J].现代生物医学进展,2015,15(21):4060-4062.

[9]齐福权,杨华.利福平对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌肺部感染患者的临床疗效[J].中国生化药物杂志,2016,8(36):65-67.

Efficacy of rifampicin combined with levofloxacin in treating methicillin-resistant staphylococcus aureus infection resulting from orthopedic surgery

JIN Hong

(DepartmentofPharmacy,YongkangOrthopedicHospital,Yongkang321300,China)

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of rifampicin combined with levofloxacin in treating methicillin-resistant staphylococcus aureus resulting orthopedic surgery. Method 70 patients with methicillin-resistant staphylococcal infection resulting from orthopedic surgery were treated with vancomycin (the control group) and rifampicin combined with levofloxacin (the experimental group). After 2 weeks of treatment, the total effective rate, bacterial clearance rate and adverse reaction were compared between the two groups. The level of related inflammatory factors before and after treatment were measured. Findings The total effective rate in the experimental group (94.29%) was higher than that in the control group (80.00%). The bacterial clearance rate (88.57%) was higher than that of the control group (68.57%). The difference was statistically significant (P<0.05). No serious adverse events were observed in both groups. The levels of IL-1β, IL-6 and TNF-α in the experimental group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). Conclusion Rifampicin combined with levofloxacin in the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infection resulting from orthopedic surgery is effective and safe, which can significantly reduce the count of serum inflammatory factors in patients.

rifampicin; levofloxacin; methicillin-resistant staphylococcus aureus; orthopedic surgery; inflammatory factor

2016-10-12

金宏(1982-)，男，浙江永康人，本科，主管药师。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.02.018

R978.1

A

1674-6449(2017)02-0176-03