原发中枢神经系统淋巴瘤40例治疗与预后分析

高 熠，吴晶晶，张明智

(郑州大学第一附属医院肿瘤科,河南郑州 450052)

原发中枢神经系统淋巴瘤40例治疗与预后分析

高 熠，吴晶晶，张明智

(郑州大学第一附属医院肿瘤科,河南郑州 450052)

目的 比较不同治疗方法对原发中枢神经系统淋巴瘤患者的有效性及安全性。方法 收集40例原发中枢神经系统淋巴瘤患者，分为3组,其中单纯手术组10例、手术联合化疗组15例、手术联合放化疗组15例，对3组进行生存分析比较。结果 随访7～53个月，中位生存时间手术联合放化疗组(45个月)和手术联合化疗组(30个月)高于单纯手术组(17个月)，差异均有统计学意义(P均<0.05)。3 a生存率手术联合放化疗组(72.2%)高于手术联合化疗组(40.8%)和单纯手术组(27.3%，P均<0.05)。结论 手术联合放化疗可有效治疗原发中枢神经系统淋巴瘤，且患者耐受性好。

原发中枢神经系统淋巴瘤；放疗；化疗；手术

原发中枢神经系统淋巴瘤是一种原发于中枢神经系统的罕见恶性肿瘤，局限于颅脑、软脑(脊)膜、脊髓、眼球等，而其他组织器官不受累，近年来发病率有升高趋势[1]。发病机制尚不明确，可能与免疫缺陷有关，如HIV感染的人群中，随着抗HIV感染的有效治疗，其发病率明显下降，而无HIV感染患者的发病率增加可能与年龄、体力状况等因素有关。

对于原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗，目前国内外尚无标准的治疗方案。该病病情进展快，恶性程度高，预后很差，综合治疗手段可以改善患者的生活质量，提高生存时间。本研究拟通过对比40例原发中枢神经系统淋巴瘤患者接受不同治疗方案后的疗效评价，确定最佳治疗方案。

1 资料与方法

1.1 病例资料 收集我院2012年1月至2016年3月40例HIV阴性且免疫功能正常的原发中枢神经系统淋巴瘤患者，确诊时除中枢神经系统以外，无其他组织器官及淋巴结受累，均有明确的病理学、影像学、细胞学检查，以排除继发性脑部转移病变。根据治疗方案不同分为单纯手术组(10例)、手术联合化疗组(15例)、手术联合放化疗组(15例)。

1.2 临床表现 40例患者中，由于病变部位不同，病灶大小各异，因此临床症状表现多种多样，轻重程度也稍有差别。40例(100.0%)患者均伴有不同程度的颅内压增高症状。其中18例(45.0%)伴有下肢活动障碍，8例(20.0%)出现视物模糊等症状，2例(5.0%)伴有癫痫症状，原发于中枢神经而累及颅内多个部位的患者临床表现复杂。患者体力状况评分均在80分以上。

1.3 治疗方案 单纯手术组：仅做病变部位的手术切除；手术联合化疗组：除切除病变部位外，后采用“福莫司汀100 mg·m-2，d1+替尼泊苷60 mg·m-2，d2～4+地塞米松40 mg·m-2，d1～5”方案化疗，21 d为1周期，化疗至少达4周期；手术联合放化疗组：在手术切除和化疗的基础上，再给予全脑普通放疗40 Gy或(和)光子刀局部照射24 Gy，化疗方案与前一组相同。用药期间给予保肝护胃止吐药物应用。3 d复查1次血常规，1周复查1次肝、肾功能，出现骨髓抑制时，及时对症处理。

1.4 疗效评价 每2周期评价疗效至疾病进展或死亡。肿瘤缓解评价采用IPCG2005年修订的病灶MRI增强扫描评估标准。不良反应采用NCI-CTC 3.0评价。

1.5 统计学处理 采用SPSS 21.0统计分析，χ2检验分析各组相关计数资料的差异；Kaplan-Meier法绘制总生存曲线和3组生存曲线，log rank检验进行各组之间的生存率比较，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床特点 40例原发中枢神经系统淋巴瘤患者中，男女比例相当；年龄27～74岁,中位年龄51岁；大多数患者ECOG评分为0～2分；病理类型均为弥漫大B细胞型。40例Ki-67(+>50%)。有2例患者LDH值≥245 u·L-1，其中1例采用手术联合放化疗方案，1例采用手术联合化疗，总生存时间分别为48个月和36个月。各因素与中位生存时间的关系见表1，其中患者年龄、ECOG评分与生存时间有关(P<0.05)。不同治疗组患者的临床资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

表1 原发中枢神经系统淋巴瘤临床相关因素与生存时间的关系

表2 3组患者的年龄、性别、ECOG评分、基础疾病比较 n

2.2 疗效与生存分析结果 40例患者中，完全缓解20例(50.0%)，部分缓解10例(25.0%)，疾病稳定6例(15.0%)，疾病进展4例(10.0%)，肿瘤客观缓解率为75.0%。40例患者总中位生存时间32个月，5 a总生存率30.9%，中位生存时间手术联合放化疗组(45个月)和手术联合化疗组(30个月)高于单纯手术组(17个月，P均<0.05)。3 a生存率手术联合放化疗组(72.2%)明显高于手术联合化疗组(40.8%)和单纯手术组(27.3%，P均<0.05)。40例患者中后期随访仅有2例(5.0%)出现Ⅱ度迟发性神经毒性，其中1例发生于手术联合化疗组，1例发生于手术联合放化疗组。有部分患者出现轻度消化道反应，未见明显骨髓抑制。且给予对症治疗后，上述反应均逐渐缓解。见图1、2。

图1 原发中枢神经系统淋巴瘤患者总生存曲线

图2 不同治疗组患者Kaplan-Meier生存曲线比较

3 讨论

原发中枢神经系统淋巴瘤是发生于中枢神经系统中少见的非霍奇金淋巴瘤，占所有颅内肿瘤的2%～3%，在非霍奇金淋巴瘤中发病率不足1%，其病理类型90%以上为弥漫大B细胞淋巴瘤，而通常好发于颅内,明确诊断时，中枢神经以外无淋巴结受累[2]。侵袭性高，预后差，中位生存时间10～20个月，5 a生存率不到30%[3]。多项回顾性研究表明，分期较晚、年龄>60岁和KPS评分较低是独立于治疗方案的预后不良因素。

本文对3种不同治疗组的患者进行生存分析的比较，可见手术联合放化疗组原发中枢神经系统淋巴瘤患者的预后要优于手术联合化疗组及单纯手术组。3 a生存率明显提高，且中位生存时间也较其他治疗组延长，由于样本量较小，且病例为回顾性研究，可能造成结果的局限性，后期仍须加大样本量。综合治疗的方法在国内外已经被普遍接受，由于原发中枢神经系统淋巴瘤的高侵袭性，复发风险较高，多学科的综合治疗已是最受青睐的治疗方案[4]。尽管尚没有统一的治疗方案，但手术联合多药化疗协同放疗可取得较好的疗效。一项以甲氨喋呤为基础的化疗方案联合全脑减量放疗与甲氨喋呤单药的对比性研究中，综合治疗方案优于单一方案，其中缓解率达42%，疾病进展率由26%下降到15%[5]。原发中枢神经系统淋巴瘤本身对放化疗敏感，手术联合放化疗可以提高原发中枢神经系统淋巴瘤患者的中位生存时间[6]。单纯手术只局限于获取病理标本或缓解肿块压迫颅脑的症状，术后易复发，不能延长生存时间。而单纯放疗对肿瘤的控制并不理想，手术联合化疗在一定程度上延长了患者的生存时间，但3、5 a生存率未见明显改善。手术联合放化疗的综合治疗相比于单纯手术和手术联合化疗对原发中枢神经系统淋巴瘤患者的疗效更好。一项前瞻性对比研究[7]中，73例采用手术联合放化疗，其中位生存时间为46.7个月，而55例单纯化疗者的中位生存时间仅为26.8个月。另一项31例原发中枢神经系统淋巴瘤的回顾性对比性研究[8]中，放化疗综合治疗的中位生存时间远远长于单一治疗组(单纯化疗组或单纯放疗组)。尽管有报道称，放化疗结合的治疗容易引起迟发性的神经毒性，尤其和高剂量甲氨喋呤联合应用时，治疗的不良反应显著增加。本研究采用的化疗为替尼泊苷+福莫司汀+地塞米松方案，另外均采用甲氨喋呤+阿糖胞苷+地塞米松鞘内注射治疗，后期随访其神经毒性和其他不良反应均较少，这可能与化疗药物的选择和放疗剂量大小有关，作为一种新的不同化疗药物联合手术、放疗的综合治疗，本研究为寻找治疗原发中枢神经系统淋巴瘤更有效的治疗方案开辟了新途径。

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Clinical Treatment and Prognosis Analysis of 40 Cases of Primary Central Nervous System Lymphoma

GAO Yi,WU Jingjing,ZHANG Mingzhi

(DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

Objective To determine efficacy and safety of different treatments for primary centralnervoussystemlymphoma.Methods Atotal of 40 patients were surveyed,and were divided into three groups: 10 cases in the surgery alone group,15 cases in the surgery combined with chemotherapy group,15 cases in the surgery combined with chemo-radiotherapy group.The survival was analyzed among the threegroups.Results After the follow-up of 7-53 months,the median survival time of the patients in the surgery combined with chemo-radiotherapy group(45 months) and the surgery combined with chemotherapy group(30 months) were higher than that in the surgery alone group(17 months,P<0.05);the 3-year overall survival rate of the patients in the surgery combined with chemo-radiotherapy group(72.2%) was higher than those in the surgery combined with chemotherapy group(40.8%) and the surgery alone group(27.3%,P<0.05).Conclusion Surgery combined with chemo-radiotherapy is safe and effective for the primary central nervous system lymphoma.

primary central nervous system lymphoma; radiotherapy; chemotherapy; surgery

国家自然科学基金资助项目(编号:81201793)

高熠(1989-)，女，硕士，主要从事淋巴瘤的靶向治疗及基础研究。E-mail：857221209@qq.com

吴晶晶(1980-)，女，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事淋巴瘤的临床诊疗及基础研究。E-mail：wjjing1205@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.011

R733.1；R730.58

A

1673-5412(2017)02-0126-04

2017-02-13)