雷替曲塞联合顺铂腹腔内热灌注治疗恶性腹水的临床研究

胡晓燕，杜方民，董小芳，徐 丽

(温州医学院附属东阳医院肿瘤内科，浙江 金华 322100)

雷替曲塞联合顺铂腹腔内热灌注治疗恶性腹水的临床研究

胡晓燕，杜方民，董小芳，徐 丽

(温州医学院附属东阳医院肿瘤内科，浙江 金华 322100)

目的 观察雷替曲塞联合顺铂腹腔内热灌注治疗恶性腹水的近期疗效和安全性。方法 40例经腹水液基细胞学确诊为恶性腹水患者随机分成治疗组(n=20)和对照组(n=20)。治疗组行雷替曲塞4 mg和顺铂60 mg·m-2腹腔内热灌注，每3周1次，共2～4次，对照组仅给予顺铂60 mg·m-2腹腔内热灌注治疗，对比2组治疗效果及不良反应。结果 治疗组有效率(85.0%)高于对照组(65.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后KPS评分均较治疗前有明显改善(P<0.05)；治疗后治疗组KPS评分优于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组无明显雷替曲塞相关不良反应。结论 雷替曲塞联合顺铂腹腔内热灌注化疗疗效优于顺铂腹腔内热灌注，且并未增加不良反应，该方案是一种安全有效的控制恶性腹水的方法。

腹腔热灌注；雷替曲塞；顺铂；恶性腹水

恶性肿瘤晚期的常见临床症状主要有恶性胸腹水、浮肿、恶液质等，其中恶性腹水的出现多见于胃肠道、妇科肿瘤等腹部恶性肿瘤，如胃癌、大肠癌、肝癌、卵巢癌等，患者一旦出现恶性腹水，严重影响患者的生活质量，预后均较差，尤其以胃肠道来源的腹水预后最差[1]。目前临床上常见控制恶性腹水方法主要以放腹水、全身化疗、腹腔灌注化疗等为主，但恶性腹水极易复发，远期疗效较差，为此我们对恶性腹水进行了一系列的研究，我科从2013年1月开始应用雷替曲塞联合顺铂腹腔内热灌注治疗恶性腹水取得了一定的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年1月至2015年5月我院收治的经腹水液基细胞学检查确诊的40例恶性腹水患者，其原发肿瘤均经组织病理学证实为恶性肿瘤，均无严重心肺功能障碍、肝肾功能损害、KPS评分均≥60分。40例患者中，男24例，女16例；年龄27～80(57.0+0.5)岁；原发病灶为胃癌15例，结直肠癌8例，卵巢癌12例，胰腺癌 5例。见表1。

表1 2组一般资料比较 n

1.2 治疗方法 所有病例根据电脑编号随机分成治疗组和对照组，经B超测定腹水量及定位后，行腹腔穿刺置引流术，记录腹水引流总量以及性状，同时送检腹水常规生化及液基细胞学检查，尽可能引流腹水，但一般每次应小于2 000 mL。2组患者均在腹腔内热灌注当天先给予全身水化、止吐等处理后，将引流管外端连接热灌注化疗机，先单路灌注43 ℃左右的生理盐水2 000～3 000 mL，灌注完成后经入体管注入：质量分数2%利多卡因针1 g，地塞米松10 mg，顺铂60 mg·m-2，治疗组同时注入雷替曲塞4 mg，药物灌注完成后行双路循环，并通过温控系统调控加热装置，控制入体温度为43.0～44.0 ℃，出体温度为41.0～42.0 ℃。灌注结束后嘱患者多翻身。治疗每3周进行1次。每周复查血常规及生化指标，同时观察并记录热灌注化疗后出现的不良反应，每2周期评估1次，共完成2～4周期。

1.3 疗效评价 近期疗效评价参照WHO疗效评价标准：完全缓解(CR)：腹水完全消失，维持4周以上；部分缓解(PR)：腹水显著减少1/2或更多，并维持4周以上；无变化(NR)：腹水减少小于1/2或无明显变化; 进展(PD)：治疗后腹水增加，症状加重。以CR+PR计算总有效率。

1.4 不良反应评价 不良反应按美国癌症研究所化疗不良反应分度标准NCI-CTC 3.0进行评价，详细记录并分析化疗过程中出现的不良反应。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较 所有病例随访3个月以上，2组总有效率为75.0%(30/40)，其中治疗组接受了2～4周期的雷替曲塞联合顺铂腹腔内热灌注化疗，CR 7例，PR 10例，NC 2例，PD 1例，总有效率为85.0%。对照组接受了2～4周期的单药顺铂腹腔内热灌注化疗，CR 6例，PR 7例，NC 4例，PD 3例，总有效率为65.0%。治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组近期疗效比较

2.2 2组KPS评分改善情况比较 2组治疗后KPS评分均较治疗前有明显改善(P<0.05)；治疗后治疗组KPS评分优于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后KPS评分比较 分

注：与同组治疗前比较，1)P<0.05

2.3 2组并发症及不良反应发生情况比较 所有患者均顺利完成2～4周期腹腔内热灌注化疗，治疗过程中无因不能耐受不良反应中断治疗者，治疗期间均未出现Ⅲ度以上严重不良反应，无严重心、肺功能损害及肝、肾功能损害病例，2组均以乏力、腹痛较多见，给予止痛及适当的营养支持治疗后均缓解，治疗组出现急性肠梗阻1例，经禁食、胃肠减压及灌肠等对症处理后缓解；出现Ⅱ度白细胞减少23例，经给予集落细胞刺激因子治疗后缓解。治疗组无明显雷替曲塞相关不良反应。

3 讨论

恶性腹水产生的机制较多，主要为淋巴管梗阻导致淋巴液回流受阻及肿瘤侵袭腹壁及肠壁增加血管通透性所致[2-3]，一旦出现腹水，临床上多采用腹腔灌注化疗药物或生物制剂等控制恶性腹水，短期具有一定的疗效，但恶性腹水极易复发，随着腹腔灌注次数的增多，肠梗阻的发生率也逐渐上升，从而导致患者的生活质量明显下降。有多项研究[4]表明，热疗可明显提高药物在胸腹腔内的吸收，从而增强药物的细胞毒作用，具有协同作用。此外，热疗还可促进组织血液循环，改善局部血液供应，增强吞噬细胞能力，加速腹水的有效吸收[5]，与化疗具有协同作用。因此，国外学者根据在腹腔化疗及热疗的基础上，提出了腹腔内热灌注化疗这一新的治疗方法[6]，明显提高了腹腔化疗的效果。近年来，腹腔内热灌注化疗治疗恶性腹水已逐渐成为肿瘤局部化疗的重要方法之一。

雷替曲塞为喹唑啉叶酸盐类似物，直接特异性抑制胸腺嘧啶合成酶使DNA修复与合成所需的三磷酸胸苷dTTP减少，并且还能通过还原型叶酸甲氨蝶呤细胞膜的载体被细胞主动摄取进入细胞后快速完全被叶酸聚谷氨酸合成酶代谢为一系列的多聚谷氨酸类化合物，这些化合物对胸苷酸激酶具有更强的抑制作用，能在细胞内潴留，长时间发挥细胞毒作用[7]。雷替曲塞为胸苷酸合成酶抑制剂，其在细胞内代谢成多种聚合谷氨酸而发挥抗肿瘤作用[8-9]，2010年我国食品药品监督管理局批准应用。雷替曲塞进入细胞内很快被代谢成一系列聚合谷氨酸，这些代谢物比母药发挥更强的酶抑制作用，且能较长时间潴留在细胞内，以延长作用时间[10]。此外，雷替曲塞在体外表现出更高的浓度依赖性。也使其更加适合行局部灌注给药，最新研究[11]显示，雷替曲塞用于腹腔灌注化疗中，与静脉化疗相比，疗效相当，且无明显不良反应。目前临床上常用的腹腔灌注化疗药物主要包括顺铂、5-氟尿嘧啶及各种生物制剂等，顺铂联合5-氟尿嘧啶腹腔灌注能显著提高腹水控制率[12]。文献报道雷替曲塞单药的疗效优于或相似于5-氟尿嘧啶，且不良反应轻、活性高，缓解率不低于5-氟尿嘧啶，且雷替曲塞的心脏毒性明显低于5-氟尿嘧啶[13]。

雷替曲塞能长时间发挥细胞毒作用，注入体内后能更长时间发作抗肿瘤作用，同时联合顺铂，理论上应具有协同作用，本文将雷替曲塞联合顺铂持续性热灌注于腹腔内，并观察对恶性腹水的有效率以及对患者生活质量的影响，研究结果表明，对照组单药顺铂热灌注治疗后的总有效率为65.0%，但治疗组已经上升至85.0%；2组患者治疗前后KPS评分比较，治疗后KPS评分明显高于治疗前，且2组之间治疗前和治疗后均相近。这些结果提示腹腔内热灌注化疗能明显提高患者的生活质量，在不良反应方面，2组均无重大不良事件发生，治疗组出现1例肠梗阻，不排除两者联用后可能增加肠梗阻风险，还有待较多病例验证，治疗组未出现重度骨髓抑制，提示两者联合灌注治疗未增加骨髓抑制风险。

总之，雷替曲塞联合顺铂腹腔内热灌注化疗疗效优于顺铂腹腔内热灌注，且并未增加不良反应，该方案是一种安全有效的控制恶性腹水的手段。

[1] 任习芳，陈岳祥，谢渭芬.恶性腹水治疗现状及对策[J].中华消化杂志，2006，28(8)：573-576.

[2] KOHN EC.Angiogenesis in ovarian carcinoma: a formidable biomarker[J].Cancer,1997,80(12):2219-2221.

[3] GEVA E,JAFFE RB.Role of vascular endothelial growth factor in ovarian physiology and pathology[J].Fertil Steril,2000,74(3):429-438.

[4] 刘勇,张沐香.高温低渗持续腹腔灌注化疗治疗恶性腹水[J].肿瘤基础与临床，2006，19(4)：320-321.

[5] QIAN J,TRUEBENBACH J,GRAEPLER F,et al.Application of poly-lactide-co-glycolide-microspheres in the transarterial chemoembolization in an animal model of hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol,2003，9(1):94-98.

[6] VALLE M,VAN DER SPEETEN K,GAROFALO A.Laparoscopic hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy (HIPEC) in the management of refractory malignant ascites: A multi-institutional retrospective analysis in 52 patients[J].J Surg Oncol,2009，100(4):331-334.

[7] JACKMAN AL,KIMBELL R,FORD HE.Combination of raltitrexed with other cytotoxic agents: rationale and preclinical observations[J].Eur J Cancer,1999,35 Suppl 1:S3-S8.

[8] ASCHELE C,BALDO C,SOBRERO AF,et al.Schedule-dependent synergism between raltitrexed and irinotecan in human colon cancer cells in vitro[J].Clin Cancer Res,1998，4(5):1323-1330.

[9] LAUDANI A,GEBBIA V,LEONARDI V,et al.Activity and toxicity of oxaliplatin plus raltitrexed in 5-fluorouracil refractory metastatic colorectal adeno-carcinoma[J].Anticancer Res,2004，24(2C):1139-1142.

[10]WILSON KS,MALFAIR TAYLOR SC.Raltitrexed: optimism and reality[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol,2009,5(11):1447-1454.

[11]ZHAO P,DING Z,TANG L,et al.Preliminary investigation of intraperitoneal raltitrexed in patients with gastric cancer[J].World J Surg Oncol,2014,12:403.

[12]苏永强.甘露聚糖肽、顺铂、氟尿嘧啶联合热疗治疗恶性腹水[J].肿瘤基础与临床，2013，26(3)：247-248.

[13]BARNI S,GHIDINI A,COINU A,et al.A systematic review of raltitrexed-based first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer[J].Anticancer Drugs,2014,25(10):1122-1128.

Clinical Observation of Raltitrexed Plus Cisplatin Through Hyperthermic Intraperitoneal Chemoperfusion in the Treatment of Malignant Ascites

HU Xiaoyan,DU Fangmin,DONG Xiaofang,XU Li

(DepartmentofMedicalOncology,theAffiliatedDongyangHospitalofWenzhouMedicalCollege,Jinhua322100,China)

Objective To investigate the effects of raltitrexed plus cisplatin through intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion in the treatment of malignant ascites.Methods The 40 patients with malignant ascites were randomly divided into the treatment group and the control group.In the treatment group,the 20 patients were treated with raltitrexed 4 mg and cisplatin 60 mg·m-2by intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion about two to four cycles every three weeks.In the control group,the 20 patients were just treated with cisplatin 60 mg·m-2by intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion.The therapeutic effects of the two groups was compared.The related complication and adverse reaction were recorded.Results The effective rate in the treatment group was 85.0%,and was significantly higher than that in the control group (65.0%,P<0.05).The KPS scores in the treatment group were higher than those in the control group,but there was no statistical difference (P>0.05).No raltitrexed related complication and adverse reaction were observed in the treatment group.Conclusion Raltitrexed plus cisplatin through intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion is better than cisplatin through intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion,and the related adveres reaction is not increased.So it is one kind of safe and high-efficient therapy instrument to malignant ascites.

intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion; raltitrexed; cisplatin; malignant ascites

金华市科学技术研究项目(编号：2013-3-106)

胡晓燕(1982-)，女，硕士，主治医师，主要从事各种恶性肿瘤的化疗、靶向治疗及姑息治疗。E-mail：hxy3223@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.007

R730.6；R730.53

A

1673-5412(2017)02-0114-04

2016-05-19)