拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗乙型肝炎肝硬化患者疗效分析

张逸强，石贵福

拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗乙型肝炎肝硬化患者疗效分析

张逸强，石贵福

目的分析拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗乙型肝炎肝硬化患者的疗效。方法2012年1月～2014年12月我院消化科诊治的136例乙型肝炎肝硬化患者，将其分为两组，给予对照组常规护肝治疗，给予观察组拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗。采用RT-PCR法检测血清HBV DNA水平，使用全自动生化分析仪检测血生化指标，使用全自动血细胞分析仪检测血常规，使用C3510凝血分析仪检测凝血功能指标。结果在治疗6个月，观察组血清HBV DNA水平为（2.2±0.6）lg copies/ml，显著低于对照组（P＞0.05）；血清总胆红素水平和凝血酶原时间国际标准化比值分别为（32.9±5.7）μmol/L和（1.3±0.1），均显著低于对照组的【（45.9±6.2）μmol/L和（1.5±0.1），P＜0.05】；血清白蛋白水平为（38.7±3.8）g/L，显著高于对照组的【（33.6±3.5）g/L，P＜0.05】；血小板计数为（98.1±3.4）×109/L，显著高于对照组的（87.4±3.2）×109/L（P＜0.05）；观察1年，观察组出现2例（2.9%）自发性细菌性腹膜炎，2例（2.9%）上消化道出血，对照组出现4例（5.9%）腹膜炎，6例（8.8%）消化道出血和4例（2.9%）肝性脑病。结论应用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗乙型肝炎肝硬化患者有较好的近期疗效。

肝硬化；乙型肝炎；拉米夫定；阿德福韦酯；治疗

肝硬化是临床常见的慢性肝脏疾病，导致肝硬化的病因众多，我国肝硬化患者则主要为乙型肝炎病毒（HBV）感染引发，其肝脏病理上则多表现为弥漫性炎症性损害，存在结节状肝细胞增生、纤维团块形成等[1，2]。多数研究认为抗病毒治疗能延缓乙型肝炎肝硬化患者病情进展，改善预后[3]。拉夫米定与阿德福韦酯联合治疗，患者获益较大[4，5]。本研究应用拉夫米定与阿德福韦酯联合治疗136例乙型肝炎肝硬化患者，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2012年1月～2014年12月我科收治的乙型肝炎肝硬化患者136例，男89例，女47例；年龄24～70岁，平均年龄（45.8±10.1）岁。Child-Pugh A级40例，B级79例，C级17例；乙型肝炎的诊断参照《慢性乙型肝炎防治指南》[6]，肝硬化的诊断参照《肝硬化的诊断标准和治疗方案》[7]。纳入标准：本次研究前1年内未进行过抗病毒治疗。排除标准：①合并免疫缺陷性疾病者；②伴有其他肝炎病毒感染；③伴有肺部、肾和血液系统原发严重疾病；④精神异常。将患者分为两组，每组68例。两组患者基本资料的差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法给予对照组门冬氨酸钾镁（上海现代制药股份有限公司，国药准字H31022534）、甘草酸二胺注射液（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H10940190）等进行基础治疗；观察组在对照组基础上给予拉米夫定【葛兰素史克制药（苏州）有限公司，国药准字H20030581】100 mg口服，1次/d，阿德福韦酯胶囊（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，国药准字H20070123）10 mg口服，1次/d。

1.3 临床检测采用RT-PCR法检测血清HBV DNA水平（上海恪敏生物科技有限公司，上海启步生物科技有限公司生产的BSW-6T-II荧光定量PCR仪）；使用济宁市鑫煤矿山设备有限公司生产的HF240-400全自动生化分析仪检测血生化指标（上海晶都生物技术有限公司）；采用ELISA法检测血清HBV标记物；使用济宁市鑫煤矿山设备有限公司生产的HF-3600全自动血细胞分析仪检测血常规；使用济南格利特科技有限公司生产的C3510凝血分析仪检测凝血功能指标。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0软件进行分析，计量资料以±s表示，采用t检验。当P＜0.05时，表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清HBV DNA水平变化的比较治疗前观察组血清HBV DNA水平为（6.8±1.4）lg copies/ml，对照组为（6.7± 1.4）lg copies/ml（P＞0.05）；在治疗6个月，观察组血清HBV DNA水平为（2.2±0.6）lg copies/ml。

2.2 两组治疗前后肝功能指标变化的比较见表1。

表1 两组肝功能指标（±s）比较

表1 两组肝功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数TBIL（μmol/L）ALB（g/L）INR观察组治疗前6868.5±8.228.1±3.21.8±0.2治疗后6832.9±5.7①38.7±3.8①1.3±0.1①对照组治疗前6868.3±8.128.4±3.11.8±0.1治疗后6845.9±6.2①33.6±3.5①1.5±0.1①

2.3 转归情况观察1年，观察组出现2例（2.9%）自发性细菌性腹膜炎，2例（2.9%）上消化道出血；对照组出现4例（5.9%）腹膜炎，6例（8.8%）消化道出血和4例（2.9%）肝性脑病。

3 讨论

肝脏合成多种凝血因子，还能灭活凝血因子。因此，肝脏能动态维持机体凝血机制的稳定，但HBV感染，尤其是造成的乙型肝炎肝硬化患者其肝功能明显受损，肝脏合成和代谢凝血因子的能力均显著下降[8]。因此，肝脏调节凝血功能的能力下降，临床则表现为出血或血栓形成[9，10]。

研究认为抗病毒治疗只适用于病毒复制活跃的乙型肝炎肝硬化患者，通过抑制病毒复制，达到减轻病毒对肝细胞的破坏作用[11，12]。近年来，多数学者主张对于低病毒复制的乙型肝炎肝硬化患者采用一种或两种以上的药物联合抗病毒治疗仍可使患者获益[13-15]。多项随机对照试验提示对于晚期失代偿期乙型肝炎肝硬化患者经规律的抗病毒治疗后5 a生存率显著升高[16，17]。拉米夫定是经典的抗病毒药物，动物及临床试验均证实该药对HBV有强烈的抑制效果。虽然拉米夫定属于核苷类抗病毒药物，但对人细胞核酸几乎无抑制作用[18]。阿德福韦酯同样作为经典的抗病毒药物，与拉米夫定联合使用能增强抗病毒效果，促使HBV载量维持在低水平[19]。

既往研究结果显示连续应用拉米夫定后可促使乙型肝炎肝硬化患者肝功能改善[20]。本研究结果亦显示相对于单纯的保肝治疗，抗病毒治疗患者肝功能改善更明显，并发症更低。凝血功能是肝脏合成功能的重要标志，肝硬化患者肝脏合成凝血因子不足将导致凝血因子水平降低[21]。本研究结果显示观察组患者治疗后凝血功能显著改善，白蛋白水平提升，并发症减少，近期疗效好。

[1]王晓霞，邹正升，李保森，等.2002至2011年中国“北方”地区住院肝硬化患者病因构成及变化趋势分析.实用肝脏病杂志，2014，17（2）:154-158.

[2]曹忆嵘，彭利军，欧阳阳阳，等.乙型肝炎病毒感染患者肝硬化发生相关临床危险因素评价.肝脏，2013，18（4）:211-215.

[3]Moreau R，Jalan R，Gines P，et al.Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis.Gastroenterology，2013，144（7）:1-9.

[4]Tanaka M，Suzuki F，Seko Y，et al.Renal dysfunction and hypophosphatemiaduringlong-termlamivudineplusadefovir dipivoxil therapy in patients with chronic hepatitis B.J Gastroenterol，2013，49（3）:105-108.

[5]李剑鸿.肝硬化患者凝血功能变化与其肝功能分级的关系研究.现代中西医结合杂志，2012，21（4）:425-426.

[6]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.实用肝脏病杂志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[7]王世鑫.肝硬化的诊断标准和治疗方案.中国临床医生，2000，8（10）:25-26.

[8]奚蕾，沈伟生，杨洪志，等.益胃汤加味治疗肝硬化并发原发性肝癌凝血功能紊乱.现代中西医结合杂志，2012，21（6）: 576-577.

[9]王卓强，徐震，王恒林.失代偿期肝硬化和急性肝衰竭患者肝移植术中的凝血功能比较与调控.中国急救医学，2013，33（9）: 821-825.

[10]Michael T，Wolfgang M，Umer C，et al.Differential kinetics of coagulation factors and natural anticoagulants in patients with liver cirrhosis:Potential clinical implications.Plos One，2016，11（5）:e0155337-e0155341.

[11]林壮琼，张展青.肝硬化患者凝血功能和血小板检测分析.检验医学与临床，2013，10（8）:986-987.

[12]占国清，谭华炳，李儒贵，等.血清前白蛋白、总胆汁酸、凝血指标、血小板参数检测在肝硬化中的临床意义.中国肝脏病杂志电子版，2014，4（1）:59-62.

[13]Youngwon N，Kim J E，Lim H S，et al.Coagulation proteins influencing global coagulation assays in cirrhosis:hypercoagulability in cirrhosis assessed by thrombomodulin-induced thrombin generation assay.Biomed Res Int，2013，2013（1）:217-222.

[14]马伟.肝硬化患者凝血3项和抗凝血酶Ⅲ检测分析.检验医学与临床，2012，9（6）:708-709.

[15]黄英男，吴昊，沈锡中.乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗研究进展.世界临床药物，2012，33（9）:233-238.

[16]马萍，薛燕，王磊，等.长期抗病毒治疗对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者预后的影响.山东医药，2012，52(13）:22-24.

[17]Montagnani M，Giandinoto M，Lisotti A，et al.High dose lamivudineinHBV-relatedcirrhoticpatientswithunsatisfactory responseafteradefoviradd-on.DigDisSci，2012，57（2）: 561-567.

[18]Honda K，Seike M，Maehara S I，et al.Lamivudine treatment enabling right hepatectomy for hepatocellular carcinoma in decompensatedcirrhosis.WorldJGastroenterol，2012，18（20）: 2586-2590.

[19]陈亚芳.拉米夫定和阿德福韦酯初始联合抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期临床研究.现代中西医结合杂志，2014，23（32）:3586-3588.

[20]Gigi E，Sykia A，Sinakos E，et al.Virologic response and resistancetolamivudineinpatientswithchronichepatitisB:a ten-year retrospective analysis.Hippokratia，2012，16（4）:342-346.

[21]陈立章，薛静，刘立亚，等.血清HBV-DNA定量检测与凝血指标对乙型肝炎患者病情诊断的研究.中国现代医学杂志，2013，23（30）:31-36.

（收稿：2017-01-05）

（本文编辑：陈宗炳）

Efficacy of combination of lamivudine and adefovir dipivoxil in treatment of patients with hepatitis B cirrhosis

ZhangYiqiang，Shi Fugui.Department of Gastroenterology，Central Hospital，Zhumadian 463000，Henan Province

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Lamivudine；Adefovir dipivoxil；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.029

463000河南省驻马店市中心医院消化内科（张逸强）；感染病科（石贵福）

张逸强,男,50岁，大学本科，副主任医师。E-mail：asfi1326@163.com