异甘草酸镁联合多烯磷酯酰胆碱治疗对慢性乙型肝炎患者血清细胞因子的影响和疗效观察

樊沛，鱼宁彬

异甘草酸镁联合多烯磷酯酰胆碱治疗对慢性乙型肝炎患者血清细胞因子的影响和疗效观察

樊沛，鱼宁彬

目的探讨异甘草酸镁联合多烯磷酯酰胆碱注射液对慢性乙型肝炎患者的治疗疗效及其对血清细胞因子的影响。方法随机选择2015年1月～2016年6月陕西省铜川市人民医院感染病科收治的慢性乙型肝炎患者80例，随机分为对照组和治疗组，每组40例。给予观察组患者多烯磷脂酰胆碱注射液治疗，治疗组则在对照组的基础上加用异甘草酸镁注射液治疗，疗程均为4 w。采用酶联免疫吸附法测定血清细胞因子水平。结果在治疗4 w末，治疗组血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-10水平分别为（4.2±1.6）ng/L、（197.5± 21.7）ng/L、（34.9±4.9）ng/L和（15.7±2.8）ng/L，较对照组的【（6.3±2.2）ng/L、（164.1±18.6）ng/L、（53.6±6.6）ng/L和（28.6±4.2）ng/L】均有明显改善（P＜0.05）；治疗组血清丙氨酸氨基转移酶、总红胆素和凝血酶原时间国际标准化比值分别为（39.8±7.6）U/L、（22.9±3.6）μmol/L和（1.2±0.1），显著低于对照组的[（76.6±11.3）U/L、（30.5±3.9）μmol/L和（1.4±0.2），P＜0.05]。结论异甘草酸镁联合多烯磷脂酰胆碱治疗慢性乙型肝炎患者有益于改善血清细胞因子水平和肝功能状态。

慢性乙型肝炎；异甘草酸镁；多烯磷脂酰胆碱；血清细胞因子

慢性乙型肝炎的治疗主要有抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化以及对症治疗等方面[1]，目前仍多采取抗病毒治疗，通过抑制乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）的复制，而减少肝炎的活

动机会，最终达到缓解病情的目的[2]。然而，部分接受抗病毒治疗的患者病情并未得到有效控制，或者发生肝损害加重而需要进一步住院治疗[3]，这时综合降酶和退黄措施就显得非常重要。因此，有效控制肝损伤的发展，防止向肝衰竭进展，控制组织炎症反应、减少肝细胞破坏以及延缓肝纤维化的发展也是经常遇到的问题。异甘草酸镁具有较好的抗炎、保护肝细胞以及改善肝功能的作用。多烯磷脂酰胆碱在促进肝细胞再生、减少肝脏脂质过氧化等方面效果良好[4]。本研究探讨了应用异甘草酸镁联合多烯磷酯酰胆碱注射液治疗慢性乙型肝炎患者的疗效及其对血清炎性因子的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2015年1月至2016年6月陕西省铜川市人民医院感染病科收治的慢性乙型肝炎患者80例，男性63例，女性17例；年龄25～70岁，平均年龄（42.6±7.3）岁。诊断符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2010年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准[5]。患者有6个月或以上的血清HBsAg阳性史。排除标准：（1）合并有甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染者；（2）有酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、肝硬化以及药物性肝损害患者；（3）2 w内有服用明显影响血清酶活性药物者；（4）6个月内使用过免疫调节剂或抗病毒药物者。将患者随机分为治疗组和对照组，每组40例。两组患者年龄、性别和病情等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法给予两组患者拉米夫定（陕西兴邦药业有限公司，国药准字H20133135）100 mg口服，1次/d。对照组在此基础上给予多烯磷脂酰胆碱注射液（易泌生，成都天台山制药有限公司，国药准字H20057684）465 mg加入5%葡萄糖溶液100 ml中静脉滴注，1次/d；治疗组患者在对照组的基础上加用异甘草酸镁注射液（天晴甘美，江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20140092）150 mg加入5%葡萄糖溶液250 ml中静脉滴注，1次/d。所有患者均治疗4 w。

1.3 观察指标采用酶联免疫吸附法测定血清细胞因子水平（上海生工生物工程股份有限公司）；使用OLYMPUS AU5400全自动生化分析仪检测血生化指标（日本OLYMPUS光学株式会社）；使用北京赛科希德SF-8000全自动凝血测试仪检测凝血酶原时间（北京东方迈润医疗器械有限公司）。

1.4 统计学分析应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以（%）表示，采用x2检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清细胞因子水平的变化在治疗4 w末，两组患者血清TNF-α、IL-2、IL-4、IL-10水平较治疗前均有明显的变化（P＜0.05），而治疗组患者该4种细胞因子变化较对照组更为显著（P＜0.05，表1）。

表1 两组血清细胞因子水平（±s）的变化

表1 两组血清细胞因子水平（±s）的变化

与对照组比，①P＜0.05

例数TNF-α（ng/L）IL-2（ng/L）IL-4（ng/L）IL-10（ng/L）对照组治疗前4024.9±7.2107.7±13.497.4±10.244.9±5.5治疗组治疗后治疗前治疗后40 6.3±2.2 26.3±7.3 4.2±1.6①164.1±18.6 111.2±15.8 197.5±21.7①53.6±6.6 95.7±9.3 34.9±4.9①28.6±4.2 48.1±6.1 15.7±2.8①

2.2 两组治疗前后肝功能指标的变化在治疗4 w末，两组患者血清ALT、TBIL以及INR较治疗前有明显改善（P＜0.05），且治疗组患者较对照组改善更为显著（P＜0.05，表2）。

表2 两组肝功能指标（±s）的变化

表2 两组肝功能指标（±s）的变化

与对照组比，①P＜0.05

例数ALT（U/L）ALB（g/L）TBIL（μmol/L）INR对照组治疗前40347.3±50.236.1±3.263.2±9.21.9±0.3治疗后76.6±11.337.7±4.330.5±3.91.4±0.2治疗组治疗前治疗后40341.9±51.8 39.8±7.6①35.8±2.9 38.2±3.8 64.7±9.0 22.9±3.6①1.8±0.2 1.2±0.1①

2.3 两组黄疸消退情况比较在治疗4 w末，治疗组患者黄疸消退率为90.0%（36/40），对照组则为62.5%（25/40，P=0.031）。

2.4 不良反应情况在4 w治疗期间，对照组有3例出现心悸，2例出现头晕，2例出现轻度血压升高；治疗组有1例出现心悸，1例出现头晕。所有发生不良反应患者经对症处理后均有所缓解，并未将治疗药物减量或停药处理。所有患者均未发生肾功能异常。

3 讨论

慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，是多因素交互作用的结果[6]。目前普遍认为主要集中于两个方面，即HBV感染所引起的免疫病理反应和以TNF-α为核心的细胞因子引起的炎性反应对肝脏的损伤[7,8]。然而，对于部分乙型肝炎患者，HBV本身的致病性有限，而机体免疫反应在清除HBV的过程中所引起的免疫损害也可能是导致肝脏病变的原因[9]。黄疸的出现可能是由于肝脏广泛性的炎症反应引发的炎症坏死或出现了肝内胆汁瘀滞[10]。慢性乙型肝炎患者的肝细胞损伤及炎症反应是由于细胞免疫反应而引起的肝细胞发生病变，而肝细胞被损害的关键环节则是由炎症反应所引起的炎性损伤[11]。慢性乙型肝炎纤维化是一个动态且缓慢的过程，其中涉及到细胞、细胞因子、细胞外基质之间的一系列复杂的反应过程，是以HBV在细胞免疫反应过程中引起的肝细胞损伤为开始环节，而逐步向肝硬化方向发展[12]。

为抑制慢性乙型肝炎的进一步发展，抑制HBV感染引起的一系列炎症反应则成为了临床治疗的关键所在[13]。TNF-α是一种具有调节细胞功能的促进炎性细胞的因子，在炎症级联反应中起着启动因子的作用，多由淋巴细胞以及单核巨噬细胞分泌，参与多种机体的炎症反应[14,15]。IL-10是一种重要的抗炎和免疫抑制细胞因子，具有抑制Th1细胞分泌IL-2、集落刺激因子和TNF-α的作用，同时还具有抑制自然杀伤细胞活性，干扰自然杀伤细胞和巨噬细胞增生的重要作用[16,17]。

异甘草酸镁是一种手性药物，其纯度可超过99%，在静脉滴注过程中对肝脏的分布具有高特异性，分布极快，并且能快速转化为更为强力的甘草次酸而作用于机体，从而增强其在抗炎、解毒、抗生物氧化、保护肝细胞膜以及改善肝功能等方面的作用[13]。肝脏作为异甘草酸镁的特异性靶标器官，对其的选择性远高于β体甘草酸。此外，异甘草酸镁向甘草次酸的转化速率也远大于β体甘草酸[18]。临床研究表明[19，20]，异甘草酸镁在治疗慢性乙型肝炎过程中疗效显著，可有效改善患者的肝功能，抑制肝纤维化的发展。殷卫卫[21]研究表明，异甘草酸镁在改善肝脏生化指标、延缓肝纤维化以及加快黄疸消退方面效果显著。多烯磷脂酰胆碱是一类源于大豆的高度浓缩的磷脂，具有增加肝细胞膜流动性、抑制细胞色素CYPSE1以及P450等的含量和活性，清除自由基、增强超氧化物歧化酶等一系列酶的活性等作用[22]。此外，多烯磷脂酰胆碱还具有修复被破坏的肝细胞膜，抑制脂质过氧化和氧应激反应，抑制肝细胞凋亡，抑制肝星状细胞的活化，防止肝纤维化等从多方面保护肝细胞免受损伤的作用[23，24]。

本研究探讨分析了异甘草酸镁联合多烯磷酯酰胆碱注射液治疗慢性乙型肝炎的疗效及其对肝功能的影响。结果发现治疗4 w后，治疗组血清TNF-α、IL-4及IL-10显著低于对照组，而IL-2显著高于对照组，表明联合用药方案可有效抑制乙型肝炎患者体内的炎性因子的活性，进而有效抑制炎症反应的发生。在治疗4 w末，两组患者血清ALT、TBIL以及INR较治疗前有明显改善（P＜0.05），且治疗组患者较对照组改善更为显著，而ALB未发生明显变化。该结果提示，单用多烯磷脂酰胆碱注射液以及异甘草酸镁联合多烯磷脂酰胆碱注射液治疗慢性乙型肝炎后，患者的肝功能指标较治疗前均有明显改善，但治疗组患者的改善程度显著高于对照组，说明异甘草酸镁联合多烯磷脂酰胆碱注射液治疗对患者的细胞炎性反应抑制效果更为明显，并且可明显抑制肝纤维化进程，有效改善患者的肝功能。此外，在治疗4 w末，治疗组患者黄疸消退率为90.0%（36/40），对照组则为62.5%（25/40），表明相对于多烯磷脂酰胆碱注射液，联合用药方案可加快患者黄疸的消退。

抗病毒治疗以及控制肝纤维化的护肝治疗是慢性乙型肝炎的主要治疗手段[25，26]，异甘草酸镁联合多烯磷酯酰胆碱注射液治疗慢性乙型肝炎不仅能够有效控制因病毒所引起的细胞炎性反应，而且可以有效改善肝功能，加快黄疸消退，在一定程度上逆转了肝脏纤维化，且治疗过程中不良反应发生相对较少。

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（收稿：2016-09-26）

（本文编辑：陈从新）

Effects of magnesium isoglycyrrhizinate combined with polyene phosphatidylcholine on serum cytokines in patients with chronic hepatitis B

Fan Pei，Yu Ningbin.Department of Infectious Disease，People’s Hospital，Tongchuan 727000，Shaanxi Province，China

ObjectiveTo investigate the effects of magnesium isoglycyrrhizinate combined with polyene phosphatidylcholine on serum cytokines in patients with chronic hepatitis B.MethodsEighty patients with chronic hepatitis B were admitted into our hospital between January 2015 and June 2016，and they were divided randomly into control and treatment group with forty cases in each group.Patients in control group were treated with polyene phosphatidylcholine，and those in treatment group were treated with magnesium isoglycyrrhizinate combined with polyene phosphatidylcholine.The regimen lasted for 4 weeks in both groups.The levels of serum cytokine were assayed by ELISA.ResultsAt the end 4 weeks of treatment，serum tumor necrosis factor-α，interleukin-2（IL-2），L-4 and IL-10 in combination patients were（4.2±1.6）ng/L，（197.5±21.7）ng/L，（34.9±4.9）ng/L and（15.7±2.8）ng/L，respectively，obviously improved as compared with those in the control group[（6.3±2.2）ng/L，（164.1±18.6）ng/L，（53.6±6.6）ng/L，（28.6±4.2）ng/L，respectively，P<0.05forall]；serumalanine aminotransferase，total bilirubin，and international normalized ratio of prothrombin time in combination group were significantly lower than those in control group[（39.8±7.6）U/L vs.（76.6±11.3）U/L，（22.9±3.6）μmol/L vs.（30.5±3.9）μmol/L，and（1.2±0.1）vs.（1.4±0.2），P<0.05 for all].ConclusionMagnesium isoglycyrrhizinate combined with polyene phosphatidylcholine can improve clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B，especially in decreasing serum levels of cytokines and liver function index.

Chronic hepatitis B；Magnesium isoglycyrrhizinate；Polyene phosphatidylcholine；Serum cytokines

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.006

727000陕西省铜川市人民医院感染病科

樊沛，女，33岁，大学本科，主治医师。主要从事感染性疾病诊治研究。E-mail：fanpei_1982@medicinepaper.com.cn