瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠心肌功能和NT-pro-BNP的影响

伍 媛，刘翠中，邹 燕

（湖南师范大学第一附属医院，湖南省人民医院老年病科，长沙 410005）

瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠心肌功能和NT-pro-BNP的影响

伍 媛，刘翠中，邹 燕

（湖南师范大学第一附属医院，湖南省人民医院老年病科，长沙 410005）

目的：观察瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠心肌功能和NT-pro-BNP的影响。方法：利用高糖高脂饲料喂养2个月和链脲佐菌素制备Wistar大鼠糖尿病模型，造模成功后继续原饲料喂养并随机分为对照组和瑞舒伐他汀组。对照组每日予生理盐水灌胃，瑞舒伐他汀组每日予瑞舒伐他汀（20mg/kg）灌胃，持续2个月。观察心脏超声指标左室舒张末期内径（LVEDD）、左室后壁厚度（LWPWT）和左室射血分数（EF）的变化；检测两组大鼠实验末血糖情况，血脂指标甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和心功能指标N末端脑钠肽前体（NT-pro-BNP）；计算心脏重量/体重比。结果：瑞舒伐他汀组大鼠实验末的LVEDD和LWPWT指标低于对照组，EF指标高于对照组差异有统计学意义；实验末两组大鼠空腹血糖相比无明显差异；TG、TC和NT-pro-BNP水平明显低于对照组，瑞舒伐他汀组大鼠实验末心脏重量/体重比显著低于对照组。结论：瑞舒伐他汀能改善脂代谢紊乱，降低NT-pro-BNP水平，减轻糖尿病大鼠心肌功能障碍和损伤。

瑞舒伐他汀；糖尿病；心肌损伤；N末端脑钠肽前体

糖尿病是一种重要的慢性非传染性疾病，随着经济水平的提高和生活方式的改变，我国糖尿病患病人口和患病率逐年增多，给患者和社会带来了严重的健康问题、医疗支出及社会公共卫生难题［1］。糖尿病心肌损伤是一种重要的糖尿病并发症，是由糖尿病所致的心脏结构与功能异常［2］，它的发生与代谢异常密切相关，能引起心脏舒张和收缩功能障碍，严重影响患者心功能，造成心肌缺血甚至心力衰竭，是糖尿病重要的致死原因之一。瑞舒伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A （HMG-CoA）还原酶抑制剂，具有明确的调脂作用，广泛用于临床高脂血症的治疗［3］，其次还具有抗炎、抗氧化、改善内皮功能等作用［4］。有研究表明瑞舒伐他汀能改善心肌重构［5］，但糖尿病心肌损伤是一种特殊类型的心肌病变，脂代谢紊乱在其中发挥着重要作用，目前尚无瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠心肌损伤以及损伤指标NT-pro-BNP的影响等报道。本研究拟通过复制糖尿病心肌损伤大鼠模型，观察瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠心肌损伤和N末端脑钠肽前体（NT-pro-BNP）的影响。

1 材料与方法

1.1 实验动物 雄性SPF级3周龄wistar大鼠（75± 5g），购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司。饲养环境温度22±2℃，湿度40～60%，昼夜节律12h/12h交替，自由进食进水。

1.2 主要实验药物、试剂和仪器 高糖高脂饲料（在普通饲料中添加20%蔗糖和20%猪油）；链脲佐菌素（STZ，美国sigma公司）；瑞舒伐他汀（可定，10mg）购于阿斯利康制药有限公司；血糖测试仪购于长沙三诺生物传感技术股份有限公司；NT-pro-BNP运用罗氏电化学发光法检测；贝克曼AU5800全自动生化分析仪；德国西门子Acuson Sequoia 512多普勒超声诊断仪。

1.3 动物模型与分组 糖尿病模型制备：大鼠先给予高糖高脂饲料喂养2个月，禁食12小时后给予50mg/kg的链脲佐菌素腹腔注射，注射后3天、5天和7天鼠尾采血测定空腹血糖，连续两次空腹血糖≥11.1mmol/L则认为大鼠糖尿病模型成功，共有41只大鼠造模成功，未达标准着剔除。

实验分组：将41只糖尿病大鼠继续原饲料喂养，并随机分为两组：①对照组（20只）：每日予等体积生理盐水灌胃；②瑞舒伐他汀组（21只）：每日予瑞舒伐他汀（20mg/kg）灌胃；持续2个月。

1.4 心脏超声指标 利用多普勒超声诊断仪分析大鼠糖尿病模型0月、1月和2月的心脏超声指标。大鼠经1%戊巴比妥麻醉后仰卧固定，用5-12mHz探头测量左室舒张末期内径（LVEDD）、左室后壁厚度（LWPWT）和左室射血分数（EF）。

1.5 样本收集和分析 实验末大鼠禁食12小时后采集血清，采用全自动生化分析仪分析甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）；检测血糖、NT-pro-BNP水平；称量大鼠心脏重量和体重，计算心脏重量/体重比（HW/BW）。1.6 统计学分析 数据采用均数±标准差表示，应用SPSS19.0软件进行统计学分析，行T检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠心脏超声指标的影响与同组大鼠0月的指标相比，对照组和瑞舒伐他汀组大鼠1月末的LVEDD和LWPWT均显著增加，EF显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组间相比无明显差异（P＞0.05）；与同组大鼠1月的指标相比，对照组大鼠2月末的LVEDD和LWPWT进一步增加，EF则进一步降低，差异有统计学意义（P＜0.05），瑞舒伐他汀组大鼠2月末的LVEDD进一步增加，差异有统计学意义（P＜0.05），而LWPWT和EF的改变差异无统计学意义（P＞0.05）；瑞舒伐他汀组大鼠2月末的LVEDD和LWPWT指标低于对照组，EF指标高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；见表1。

表1 瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠心脏超声指标的影响

2.2 瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠血糖和心脏重量/体重比的影响 对照组和瑞舒伐他汀组大鼠实验末空腹血糖分别为18.8±3.7mmol/L和19.4±4.9mmol/L，两组大鼠实验末空腹血糖相比无明显差异（P＞0.05）；瑞舒伐他汀组实验末心脏重量/体重比显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；见表2。

表2 瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠血糖和心脏重量/体重比的影响

2.3 瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠血脂和心功能指标的影响

实验末瑞舒伐他汀组大鼠血脂指标TG和TC明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而实验末瑞舒伐他汀组大鼠心功能指标NT-pro-BNP水平也明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；见表3。

表3 瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠血脂和心功能指标的影响

3 讨论

糖尿病是一种由遗传与环境因素共同影响和作用，以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，且发病率逐年上升。世界卫生组织预计，2030时全球糖尿病患者将增至 4.39 亿［6］。我国糖尿病患病人群总数约占世界的五分之一，患病率高居世界第二［7］。随着糖尿病的病程进展，可导致肾脏、眼睛、足、心血管和神经系统等多脏器系统并发症。其中心血管系统的并发症所引起的心肌舒张收缩功能降低，纤维化变性，最终导致心力衰竭甚至死亡［8］。糖尿病心肌损伤的发病机理尚不清楚，其中脂代谢紊乱在期发生、发展过程中起着重要的作用。

瑞舒伐他汀作为临床常用的强效调脂药物，药物相互作用少且消除半衰期长，同时有良好的安全性和耐受性，不良事件少［9］。本研究从心肌保护角度观察瑞舒伐他汀对糖尿病心肌损伤的影响，这可能为其临床进一步应用提供研究数据支持。

本研究首先通过多普勒超声观察糖尿病大鼠模型制备后瑞舒伐他汀处理对LVEDD、LWPWT和EF的影响，对照组的心脏超声指标随着时间的推移逐渐加重，提示糖尿病大鼠出现左房左室内径扩大、心脏收缩功能降低，而瑞舒伐他汀处理后1个月的心脏超声指标虽然较对照组有一定降低，但差异无统计学意义，提示瑞舒伐他汀能一定程度上的延缓心脏舒缩功能障碍的发生，但不能完全阻止其病程进展；而瑞舒伐他汀处理2个月的心脏超声指标较对照组明显改善，进一步说明瑞舒伐他汀能延缓糖尿病心脏舒缩功能障碍，长期持续给药有一定的心脏保护作用。

同时，我们观察了瑞舒伐他汀对血糖和心脏重量/体重比的影响。结果发现瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠血糖水平无明显影响，提示其不影响机体糖代谢。高血糖能导致心脏室壁厚度增加，耗氧量增加［10］。而瑞舒伐他汀能降低糖尿病大鼠的心脏重量/体重比，提示其对大鼠心肌肥厚具有抑制作用。此外，我们还检测了血脂代谢指标的改变，瑞舒伐他汀能显著降低TG 和TC水平。糖尿病时，胰岛素抵抗使得循环中游离脂肪酸增加后心肌细胞吸收增加，造成心脏易感性缺血；脂肪酸的大量摄入促使其向TG转化，造成脂肪堆积；同时脂代谢相关的蛋白和酶功能异常导致脂肪清除减少［11］。

BNP是一种血管活性多肽类物质，主要分布于心、脑、肺等器官中。研究发现左心室是分泌BNP的首要场所，当心脏容量负荷和压力负荷发生改变时均会影响BNP的分泌导致其升高［12］。NT-pro-BNP是N末端BNP前体，其血液中含量更多、半衰期较长，分子量大的特点，更利于检测，NT-pro-BNP水平随着舒张收缩功能障碍的加重而逐渐升高，本研究中瑞舒伐他汀处理能降低大鼠NT-pro-BNP水平，进一步证实其能保护心肌功能，减轻心肌损伤。

综上所述，瑞舒伐他汀能改善糖尿病大鼠脂代谢紊乱，降低NT-pro-BNP水平，减轻糖尿病大鼠心肌功能障碍和损伤，为其临床进一步应用提供研究数据支持。

［1］ Eberly LE, Cohen JD, Prineas R, et al. Impact of incident diabetes and incident nonfatal cardiovascular disease on 18-year mortality: the multiple risk factor intervention trial experience. ［J］. Diabetes Care, 2003, 26(26): 848-854.

［2］ Wang ZV, Hill JA. Diabetic cardiomyopathy: catabolism driving metabolism［J］. Circulation, 2015, 131(9): 771-773.

［3］ Adams SP, Wright JM. Lipid-lowering efficacy of rosuvastatin［J］. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014, 11(11): CD010254-CD010254.

［4］ Kostapanos MS, Milionis HJ, Elisaf MS. An overview of the extra-lipid effects of rosuvastatin. ［J］. Kostapanos MS, Milionis HJ, Elisaf MS, 2008, 13(3): 157-174.

［5］ Bai HY, Mogi M, Nakaoka H, et al. Synergistic Inhibitory Effect of Rosuvastatin and Angiotensin II Type 2 Receptor Agonist on Vascular Remodeling［J］. J Pharmacol Exp Ther, 2016.358(2): 352-8

［6］ van Dieren S, Beulens JW, van der Schouw YT, et al. The global burden of diabetes and its complications: an emerging pandemic［J］. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2010, 17(Suppl 1): S3-8.

［7］ 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南 (2013年版) ［J］. 中华内分泌代谢杂志, 2014, 30(10): 26-89.

［8］ Li Y, Ma J, Zhu H, et al. Targeted inhibition of calpain reduces myocardial hypertrophy and fibrosis in mouse models of type 1 diabetes. ［J］. Diabetes, 2011, 60(11): 2985-2994.

［9］ Bail D H, Walker T, Gruler M, et al. Preserved Windkessel function in patients following reduction aortoplasty of the ascending aorta. ［J］. Echocardiography, 2007, 24(5): 457-463.

［10］ 高华, 戈吉祥. 代谢综合征与心肌肥厚的研究进展［J］. 实用心脑肺血管病杂志, 2010, 18(11): 1734-1736.

［11］ 赵水平. 血脂-第10讲糖尿病血脂异常及其防治［J］. 中国临床医生, 2004, 32(6): 19-20.

［12］ Everett BM, Berger JS, Manson JE, et al. B-type natriuretic peptides improve cardiovascular disease risk prediction in a cohort of women［J］. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(17): 1789-1797.

Effect of Rosuvastatin on myocardial injury andNT-pro-BNP of rats with diabetes

Wu Yuan, Liu Cui-zhong, Zou Yan
(Geriatrics Department, Tian Xin’ge Branch Institute, The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University. Changsha, 410005, China)

Objective To investigate the effect of rosuvastatin on myocardial function andNT-pro-BNP of rats with diabetes. Methods Wistar rats diabetes models were established by high sucrose-fat diet and streptozocin. Diabetes rats were continued to high sucrose-fat diet for two month, and randomly divided into two groups: control group (rats undergoingnormal saline intragastric administration per day), rosuvastatin group (rats undergoing 20mg/kg rosuvastatin intragastric administration per day). The echocardiography, which including LVEDD, LWPWT and EF, were detected at 0, 1 and 2 month after diabetes models establishment. The fasting glucose, triglyceride, total cholesterol and NT-pro-BNP were determined at the end of the experiment. The weight of heart and body were weighed and the ratio of heart weight and body weight were calculated. Results At the end of the experiment, LVEDD and LWPWTin rosuvastatin group were lower than those in control group, and EF in rosuvastatin group were higher than those in control group; The fasting glucose levels showed no significant difference, and the triglyceride, total cholesterol and NT-pro-BNP in rosuvastatin group were significantly lower than those in control group; the ratios of heart weight and body weight were significantly lower in rosuvastatin group than that in the control group. Conclusion Rosuvastatin could improve the dyslipidemia, decrease NT-pro-BNP level, and alleviate the myocardial dysfunction and injury of rats with diabetes.

rosuvastatin; diabetes; myocardial injury; NT-pro-BNP

R587.1

A

1673-016X（2017）02-0069-03

2017-01-05

刘翠中，E-mail:546809981@qq.com