RA患者非甾体抗炎药治疗与幽门螺杆菌感染胃溃疡的相关性研究

杨志伟，李志勇，池淑红，石瑞春

·临床研究·

RA患者非甾体抗炎药治疗与幽门螺杆菌感染胃溃疡的相关性研究

杨志伟1，李志勇2，池淑红3，石瑞春2

目的 探讨类风湿关节炎(RA)服用非甾体抗炎药物(NSAIDs)与幽门螺杆菌(Hp)感染和胃溃疡的相关性，以期安全应用药物，降低胃溃疡发生。方法 回顾性分析68例RA胃溃疡患者和75例RA胃炎患者，分别作为胃溃疡组和对照组，均进行Hp检测，并对2组患者服用NSAIDs情况进行观察；以NSAIDs(+)作为服药者，以NSAIDs(-)作为未服药者、比较各因素对胃溃疡比值比(OR)估计相对危险度和95%CI可信区间情况；并对胃溃疡组细分成出血组和非出血组，观察服用NSAIDs和Hp感染对各指标的影响性，观察不同NSAIDs服药对胃溃疡出血情况。结果 采用χ2检验和Logistic回归分析，胃溃疡组在Hp(+)和NSAIDs(+)发生率上显著高于对照组(OR=7.835、8.123)；相关性方面，单纯服用NSAIDs胃溃疡OR为1.356，单纯Hp感染胃溃疡OR为1.258，服用NSAIDs合并Hp感染胃溃疡OR为14.545；胃溃疡出血组Hp(+)、NSAIDs(+)、NSAIDs(+)Hp(+)、NSAIDs(+)Hp(-)、NSAIDs(-)Hp(+)、NSAIDs(-)Hp(-)比率分别为84.61%、80.77%、46.15%、26.72%、19.24%、7.69%，未出血组相对应分别为69.05%、38.09%、7.14%、19.05%、28.57%、45.24%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)；持续服药出血OR值为7.344，显著高于短期服药OR值1.245和偶尔服药者OR值1.114。结论 持续服用NSAIDs RA患者和Hp感染容易诱发胃溃疡出血，可协同损伤胃黏膜，故持续服用NSAIDs RA患者要定期监测Hp。

类风湿关节炎；非甾体抗炎药；幽门螺杆菌；感染；胃溃疡

类风湿性关节炎(RA)是一种以关节滑膜病变为特征的慢性、全身性免疫系统疾患，目前在治疗上以NSAIDs、抗风湿药物和糖皮质激素为主，但其仅能改善症状，不能阻断病理进展。考虑到NSAIDs作用机制主要是抑制COX-1生物活性，进而PGE2合成，故在服药过程中会发生胃肠道消化不良、溃疡以及出血等并发症。幽门螺杆菌(Hp)感染患者胃溃疡、十二指肠溃疡发生发展均有紧密相关性，是造成胃溃疡的独立危险因素[1]。目前对Hp感染在RA患者中的消化道损害作用，以及持续应用NSAIDs是否协同胃溃疡作用上有较大争议性。有研究[2]称，胃溃疡患者多数有持续服用NSAIDs史或感染Hp病史，两者均可独立致使胃溃疡发生发展。本次研究就通过总结RA患者在持续服用NSAIDs和Hp感染胃溃疡相关性情况，以提高药物安全性，降低Hp感染胃溃疡发生发展，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料：回顾性分析吴忠市人民医院住院部2013年3月-2016年3月68例RA胃溃疡患者和75例RA胃炎患者，分别作为胃溃疡组和对照组。胃溃疡组男20例，女48例；年龄28～56岁，平均(45.2±3.1)岁；病程9～11年，平均(6.1±1.5)年；合并症：糖尿病5例，高血压病5例，高血脂症6例；文化程度:初中以下45例，初中以上23例。对照组男23例，女52例；年龄30～58岁，平均(45.4±3.3)岁；合并症：糖尿病7例，高血压病7例，高血脂症9例；文化程度:初中以下49例，初中以上26例。2组患者在性别、年龄、合并症、文化程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。RA诊断标准和分型均根据2010年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EuLAR)提出新的RA分类标准评分进行[3]，6分以上可确诊。

1.2 方法：对所有患者进行电子胃镜检查，病变处行精准靶位活检，排除恶性溃疡。应用C14进行Hp检测。对RA组中服用NSAIDs时间长短再次进行分组，持续服药为服用NSAIDs至少4周以上，短期服用NSAIDs为服药时间在1～4周内，偶尔服药为1周内，未服药为从未服用NSAIDs。结合C14检测结果再次分成NSAIDs(+)Hp(+)、NSAIDs(+)Hp(-)、NSAIDs(-)Hp(+)、NSAIDs(-)Hp(-)。观察Hp感染、服用NSAIDs和胃溃疡及胃溃疡出血的相关性情况，并总结服用NSAIDs时间对胃溃疡出血的影响。

1.3 评定标准[4]：通过胃镜检查，以胃黏膜可见出血点、血痂附着、溃疡面见裸露血管作为胃溃疡出血组，其他作为未出血组。

1.4 统计学方法：采用SPSS 16.0统计软件，样本率采用χ2表示，计算各暴露因素对胃溃疡的比值比(OR)估计相对危险度及95%可信区间(95%CI)情况，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Hp感染和服用NSAIDs在2组患者中的情况：胃溃疡组在Hp(+)和NSAIDs(+)发生率上显著高于对照组(OR=7.835、8.123)，提示Hp感染和服用NSAIDs可增加胃溃疡风险，见表1。

表1 2组患者Hp感染和服用NSAIDs情况比较[n(%)]

2.2 Hp感染和服用NSAIDs与胃溃疡发病关系比较:单纯服用NSAIDs胃溃疡OR为1.356，单纯Hp感染胃溃疡OR为1.258，服用NSAIDs合并Hp感染胃溃疡OR为14.545，差异有统计学意义(P<0.05)，提示服用NSAIDs和Hp感染有协同作用加重胃溃疡，见表2。

表2 Hp感染与服用NSAIDs和胃溃疡发病关系比较[n(%)]

2.3 Hp感染与服用NSAIDs和胃溃疡出血关系比较：胃溃疡出血组Hp(+)、NSAIDs(+)、NSAIDs(+)Hp(+)、NSAIDs(+)Hp(-)、NSAIDs(-)Hp(+)、NSAIDs(-)Hp(-)比率分别为84.61%、80.77%、46.15%、26.72%、19.24%、7.69%，未出血组相对应分别为69.05%、38.09%、7.14%、19.05%、28.57%、45.24%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 Hp感染与服用NSAIDs和胃溃疡出血关系比较[n(%)]

2.4 NSAIDs服用时间和胃溃疡出血关系比较:持续服药出血OR值为7.344，显著高于短期服药OR值1.245和偶尔服药者OR值1.114,提示持续服药增加胃溃疡出血，见表4。

表4 NSAIDs服用时间和胃溃疡出血关系比较[n(%)]

3 讨论

胃溃疡是全球性疾病，相关流行病学称，约10%的人一生中有患消化道溃疡病史，近些年随着对Hp感染和NSAIDs研究深入发展，作为消化道溃疡最重要的两个独立因素逐步受到人们关注[5]。我国为Hp感染高发国家，NSAIDs是一类解热、镇痛和抗炎的非固醇类药物，经济实用，在临床上广泛使用，尤其能够有效地缓解RA患者全身关节疼痛、肿胀和僵硬，大大提高RA患者的生活质量。一项大型荟萃显示[6]，在服用NSAIDs的患者中，Hp感染将使罹患溃疡的风险增加3.53倍；反之，在Hp感染的患者中，服用NSAIDs将使罹患溃疡的风险增加3.55倍。目前NSAIDs和Hp已被公认为互相独立的消化性溃疡危险因素，在无Hp感染、无NSAIDs服用史的个体发生消化性溃疡终究是少见的。

本研究显示，服用NSAIDs合并Hp感染在胃溃疡OR值上明显较单项OR值高，可推断出Hp感染和NSAIDs有协同损伤胃黏膜作用。结合相关文献[7-9]，我们认为是由于NSAIDs本身对胃黏膜上皮细胞有所破坏，细胞完整性受到破坏后细胞就很容易受到外来干扰；另外，在低酸环境下，NSAIDs破坏胃黏膜作用更加强烈，局部形成大量的氢离子，会逐渐分解出碳酸氢盐，削弱保护屏障，这样就为HP侵入打下病理基础。报道[10]认为，NSAIDs破坏胃黏膜引起Hp易感性增加，故两者形成恶性循环。结果显示，持续服药出血OR值为7.344，短期服药OR值1.245，偶尔服药者OR值1.114。证实NSAIDs服药时间越长则胃溃疡出血发生率越高，分析原因和NSAIDs能抑制环氧化酶，其生物活性被抑制，导致前列腺素PGs合成减少，引起胃酸增多、黏膜血流减少以及修复能力下降，从而促使溃疡形成。故NSAIDs服用时间越长，则损伤胃黏膜可能性越高，炎症反应越明显。

Hp可与胃上皮细胞特异性受体结合从而加重胃黏膜损伤，另外定植在胃黏膜表面上的Hp会发生骨架重组以及酪氨酸磷酸化，从而释放出大量的炎性细胞，诱导炎症反应，破坏胃黏膜增殖凋亡之间平衡，促进胃黏膜肠化，故容易诱导胃溃疡等消化道病症[11-12]。加上NSAIDs对胃黏膜的破坏作用，故进一步加重炎症反应，从而促使消化道溃疡更加显著，从而形成典型消化道溃疡。本结果显示，Hp感染合并服用NSAIDs胃溃疡出血OR值为6.356，显著高于单纯Hp感染胃溃疡出血OR值1.514和服用NSAIDs胃溃疡出血的OR值1.485。其原因可能是NSAIDs长期服用刺激NK细胞产生干扰素，诱导T淋巴细胞增强细胞毒作用，从而增强细胞吞噬作用，加重炎症反应，组织细胞通透性显著下降则诱发溃疡表面出血，恶性循环后则加重出血，直至出现典型黑便等消化道溃疡症状，故对服用NSAIDs患者要早期应用保护胃黏膜药物。

结果证实，RA患者合并胃溃疡和服用NSAIDs时间以及HP感染之间存在正相关性，两者为协同作用，共同损伤胃黏膜。故对RA患者长期应用NSAIDs要定期监测Hp，早期根治Hp对减轻胃黏膜损伤至关重要。但NSAIDs联合用药以及不同NSAIDs药物类型对胃黏膜的损伤力目前尚无确切报道[13]，这是本次研究缺陷所在，需日后继续深入探讨。

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Study on the correlation between non-steroidal anti-inflammatory drugs and Helicobacter pylori infection in patients with RA

YANGZhiwei1,LIZhiyong2,CHIShuhong3,SHIRuichun2.

1.DepartmentofImmuneRheumatology,WuzhongPeople'sHospital,Wuzhong751100,China;2.DepartmentofDastroenterology,WuzhongPeople'sHospital,Wuzhong751100,China;3.DepartmentofImmuneRheumatology,TheGeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750004,China

Objective To investigate the correlation of the rheumatoid arthritis(RA)taking non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs)and Helicobacter pylori(Hp)infection and gastric ulcer in order to guide the clinical safety of medication and reduce the gastric ulcer.Methods A retrospective analysis of 68 cases of RA patients with gastric ulcer and 75 cases of RA patients with gastritis,were divided into the gastric ulcer group and the control group,which,were all detected Hp.The two groups were observed by taking NSAIDs.The relative risk and 95%CIconfidence interval were estimated by the comparison of various factors on the stomach ulcer ratio(OR)and the relationship between taking NSAIDs and Hp infection were abserved in order to detect the effect of the index.The gastric ulcer bleeding was observed in the situation of different NSAIDs.Results According to the chi square test and logistic regression analysis,the incidence of Hp(+) and NSAIDs(+) in gastric ulcer group were significantly higher than the control group(OR=7.835,8.123).As for the correlation，simply taking NSAIDs gastric ulcer was 1.356ORand simple Hp infection of gastric ulcer was 1.258OR,taking NSAIDs with Hp infection of gastric ulcer was 14.545OR.As for the gastric ulcer bleeding,the ratio of Hp(+),NSAIDs(+),NSAIDs(+)Hp(+),NSAIDs(+)Hp(-),NSAIDs(-)Hp(+) and NSAIDs(-)Hp(-)were 84.61%,80.77%,46.15%,26.72%,19.24%,7.69%,corresponding to non-bleeding group were 69.05%,38.09%,7.14%,19.05%,28.57%,45.24%,there was significant difference between two groups(P<0.05).The treatment of bleedingORwas 7.344，which significantly higher than the short-term medicationORvalue 1.245 and occasionally takingOR1.114.Conclusion RA patients continuous using of NSAIDs，and having Hp infection are easy to induce gastric ulcer bleeding and can be combined with injury of gastric mucosa.Therefore,RA patients should be regularly monitored Hp,if they continuous use of NSAIDs.

Rheumatoidarthritis;Nonsteroidalantiinflammatorydrugs;Helicobacterpylori;Infection;Gastriculcer

10.13621/j.1001-5949.2017.04.0315

1.宁夏吴忠市人民医院血液免疫风湿科，宁夏 吴忠 751100 2.宁夏吴忠市人民医院消化内科，宁夏 吴忠 751100 3.宁夏医科大学总医院免疫风湿科，宁夏 银川 750004

http://kns.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170328.2051.016.html

R573.1

A

2016-10-18 [责任编辑]马兴忠