介入性心脏封堵器研究新进展

崔永春 李波 唐跃 心血管植入材料临床前研究与评价北京市重点实验室，中国医学科学院阜外医院心血管在体实验研究与评价中心 （北京100037）

介入性心脏封堵器研究新进展

崔永春 李波 唐跃 心血管植入材料临床前研究与评价北京市重点实验室，中国医学科学院阜外医院心血管在体实验研究与评价中心 （北京100037）

心脏封堵器是一种相对较新的治疗先天性心脏病的手段，近些年来在临床使用过程中有成功也有失败。本文主要介绍了不同类型心脏封堵器的结构特点、介入方法、存在的问题，并对封堵器的发展方向做一展望。

先天性心脏病是危害儿童健康与生命的残酷“杀手”。据统计，每1000个新生儿中约有6个患先天性心脏病。按人口出生率及先天性心脏病发病率，估计我国每年有15万病儿出生[1]。在先天性心脏病的发病中，室间隔缺损（左右心室间出现“漏洞”）、房间隔缺损（左右心房间有“漏洞”）、动脉导管未闭（主动脉与肺动脉之间有一通道）是临床最常见的几种先天性心内畸形。封堵器作为介入治疗的植入物，已在临床得到广泛的应用[2]

所谓心脏封堵器就是通过导管沿血管送入并永久留置在心脏内封堵异常血流或控制血栓运动的植入器械。这种经导管通过人体腔道的微创治疗方式叫“介入治疗”。主要的原理是将左右心室间的“漏洞”、左右心房间的“漏洞”、主动脉与肺动脉之间的通道堵住。

1.介入心脏封堵器的结构特点与分类

图1. 心脏封堵器的类型。A. 房间隔缺损封堵器；B.室间隔缺损封堵器；C.动脉导管未闭封堵器；D. 卵圆孔未闭封堵器；E. 左心耳封堵器

目前市场上用于治疗先心病的封堵器分为：房间隔缺损封堵器（ASD，Atrial septal defect）、室间隔缺损封堵器（VSD，ventricular septal defect）、动脉导管未闭封堵器（PDA，Patent ductus arteriosus）、卵圆孔封堵器（Patent Foramen Ovale，PFO）和左心耳封堵器（left atrial appendage，LAA)五大类。ASD和VSD为镍钛合金网密集编织而成的自膨性双盘结构，PDA的基本结构为超弹性的镍钛合金编制成的蘑菇状装置，内附高分子生物薄膜而成，网状结构内部填充有聚酯涤纶或聚四氟乙烯（特氟纶），结构和原理与房间隔缺损和室间隔缺损封堵器相似。此三种主要封堵异常血流通道。所以理论上只要有这类缺陷，且影响生存质量，就应该封堵。而PFO和LAA主要是避免血栓进入动脉血系统导致中风。LAA封堵器主要是封堵中风可能性大的非瓣膜性房颤病人的左心耳，因为房颤导致左心耳不能正常收缩，使得左心耳中血流很慢，形成血栓，如果脱落并进入颅内血管就形成中风。

生产封堵器的国际公司主要有美国AGA公司，德国Occlutech GmbH。国内生产封堵器的公司为北京华医圣杰科技有限公司，先健科技（深圳)有限公司，还有北京佰仁医疗科技有限公司、东莞科威医疗器械有限公司、北京龙舟飞渡记忆合金应用研究所、西安中丹康博生物科技有限公司、北京科迪凯尔医学技术有限公司等。

2.心脏封堵器介入方法

先天性心脏病经导管治疗始于20世纪中期，并随着介入器材和操作技术的改进不断完善，安全性和有效性得到认可。介入方法主要通过一根小小的导管经大腿根部切开的一个8～10毫米大小的切口，由右侧腹股沟动或静脉将封堵器准确放到心脏或血管内的缺损或异常通道部位，将其堵塞，手术即告结束。这种介入治疗先天性心脏病的方法与心脏直视修补术相比，手术过程简单，不经开胸手术，不需要体外循环，病人痛苦小，住院时间短，术后恢复快，并发症少，不影响患儿的身心发育，在一定意义上讲是一种美容手术。整个手术过程约1个小时左右。手术后第2天病人就可以下地行走，观察1天就能出院了，治疗效果好。

3.房间隔缺损封堵器存在的主要问题

目前大多数的封堵器是由不可降解的镍钛合金和聚酯类材料制成，尽管有良好的近、中期疗效，但植入之后，惰性不可降解的植入物不可避免地会导致慢性炎症即通称的“异物反应”的发生。很多病人在植入封堵器之后，需要长期服用抗过敏抗血栓的药物以预防血栓产生。

3.1 严重并发症

急性心包填塞是房间隔封堵术的严重并发症，原因多由于操作不当或术后阿司匹林、肝素及术后氯吡格雷抗凝治疗有关。这些药物还可能导致出血，包括胃肠道或颅内出血，可能需要输血。其他并发症包括手术时间的延长，封堵器位置不佳致中度至重度的残余分流，封堵器栓塞形成，房性心律失常，导管相关血栓形成，空气栓塞，心包积液，短暂性脑缺血发作或中风[4,5]。

房间隔缺损封堵术后房性心律失常可以在2%～4%的病例发生。心律失常是由于异物的炎症反应，通常是通过临床治疗来解决。房室传导阻滞和有时完全性心脏传导阻滞可以使用地塞米松治疗，但在某些情况下，需要植入永久性心脏起搏器。术后1天，检查胸片和心脏彩超排除装置栓塞（0.1%），心包积液（0.5%），装置血栓、残余分流、渐进性瓣膜返流，或主动脉壁的侵蚀。跟踪通常是在第1天，然后6个月或12个月。推荐服用氯吡格雷1个月和阿司匹林6个月，除非其他适应症存在，需要继续双重抗血小板治疗[5]。房间隔缺损封堵术也可在门诊的基础上进行的，特别是如果不使用全身麻醉。

3.2 血栓形成

封堵器表面血栓形成发生率虽低，但一旦血栓脱落，患者会有生命危险[6～11]。

3.3 镍过敏

由于输送导管很细（直径＜5mm），而封堵器大得多（最大直径＞60mm）。所以目前几乎所有的封堵器都用镍钛形状记忆合金制造。植入体内后，其镍钛合金表面钝化层可被破坏，内部镍离子释放使血镍增高[12]，过量的镍会使人体过敏[13]、中毒，镍主要经肾脏排出，部分由消化道排出，镍在肾脏蓄积，会导致肾结构和功能的破坏[14]，还可能诱发癌症。针对上述情况，为了减少镍离子对人体的释放，先健科技在全球独家开发出Cera®涂层技术。该技术的应用使得封堵器的镍离子释放降低了一个数量级，且具有更好的生物相容性。目前在全球销售的镍钛合金产品（包括以上5种封堵器），基本都带有这种涂层。

3.4 心脏侵蚀

心脏侵蚀发生率不高，但会带来致命的伤害。封堵器植入心脏后，在脉动条件下，可能会对病灶部位及其周围组织产生磨损，如心房壁穿孔和主动脉瓣磨损。因此，不可降解封堵器存在潜在的不利因素和远期安全隐患。理想的封堵器应在完成临时支架作用后可被机体吸收，由健康的自身组织内膜替代，从而消除封堵器永久存留体内造成的远期并发症，还可避免封堵器对心脏顺应性的影响。可降解封堵器是当前研究的热点。尤其是房间隔封堵器，由于左房血分流至右房，使进入左室的血流量减少，因而左心系统发育差，一旦房间隔缺损封堵后，左房到右房的分流消失，左房和左室的血流量相对于封堵前增加，结果导致左房压力增加，左心的前负荷增加。如果封堵前发育较差的左心的心肌不能适应左心前负荷增加的变化，则会导致房颤的出现和左心功能不全。

此外，封堵器在内皮未完全覆盖之前，与周围心房肌的运动可能会不一致，心房肌局部受摩擦引起炎症、水肿，在心房内产生异位兴奋灶引起异常折返，从而导致房颤等严重心律失常。金属封堵器永久阻断了房间隔径路，使得今后无法进行某些介入治疗如心房颤动射频消融术和经皮球囊二尖瓣成形术等。

4.介入封堵器的新进展

4.1 Amplatzer septal occluder（ASO）

Amplatzer封堵器自2001年由FDA批准用于房缺的封堵，目前使用最广泛[15,16]。该封堵器由超弹性镍钛合金丝编织成双面伞和连接腰部，内部填充3层涤纶织物片以阻挡血流，圆柱形腰部长度与心房隔膜厚度相对应，封堵器两端受力牵拉时呈线条状，便于输送，在体内释放后可自行复原。可在超声及透视下显示。便于输送和监控，可重复定位，所以植入手术成功率高。在过去的20年，所有的封堵器中，不论简单和复杂的房间隔缺损，它的使用率最为广泛。Amplatzer还可以用于封堵卵圆孔。但缺点是心脏侵蚀的发生率较高[17～19]。

4.2 Gore间隔封堵器（GSO）

通过一个复杂的花瓣样设计，Gore Helex装置已经升级为GSO，使用铂金核替代了固体镍钛合金、传送手柄和多孔敷层。这些因素在传送及与周围组织的贴合性上起到了重要作用。据报道，GOS具有高的置入成功率和更少的残余分流。GSO的研究者称GSO对于边缘不完整的房缺具有优势。在一些中心，边缘不全被认为是ASO的症候群，因为这个装置的侵蚀率增加。GSO具有一个软的边缘和更小的摩擦力，因此其为一个安全的特性。最初的研究显示GSO具有安全、有效、重新收回和放置的优点。而残余分流的出现较其他装置少见。FDA在2006年批准Gore Helex间隔封堵器装置用于房缺[20]。该装置由单根镍钛合金丝绕成两个螺旋形，包覆超薄膨体聚四氟乙烯薄膜而成。不良反应率为3.6%[21]。没有关于此类装置心脏侵蚀并发症的报道[22,23]。

4.3 Cera间隔封堵器

Cera是新近研发的、不太昂贵的双盘ASD封堵器（先健科技有限公司）。该结构包括镍钛合金自膨胀支架覆盖陶瓷氮化钛（TiN）涂层。左盘大于右盘，有个4毫米的腰部[24]。

Cera涂层心脏封堵器植入后血栓形成几率很低。最大的不足是需要一个大鞘管（14F），这可能出现血管并发症和空气栓塞。优点是显著节约成本，其生物相容性好，使镍过敏的患者，缓慢释放早期内皮化，并降低血栓风险。然而，对于Gore Helex的装置，Cera涂层封堵器没有血栓形成记录，但今后应该增大观察病例数量。根据现有文献报道，镍过敏仍然是可能的副作用[25]。

4.4 Clamshell，CardioSEAL和Starflex封堵器

在过去的25年里，原来的翻盖装置升级为CardioSEAL封堵器（NMT Medical Inc），CardioSEAL的STARFlex自中心装置由MP35N导线框架和涤纶织物组成。随后进一步升级到STARFlex（NMT医疗）。CardioSEAL是用不同的金属合金制成。STARFlex提供了一个框架，改进了定位和产能，随着行业的发展，STARFlex已不再生产。CardioSEAL和STARFlex装置对于左心房血栓的风险较高，这可能会导致中风，有研究表明，植入后1个月的中风发生率分别达到7%和23%[26]。

4.5 Biodisk封堵器

2010 Dotter介入研究所（Dotter Interventional Institute，Portland，Oregon） 和COOK公 司（CookMedical，Bloomington，IN）研发了双盘BioDisk封堵器（DBD），DBD包括两个镍钛合金丝涂铂线圈，两侧为被覆小肠粘膜下层（SIS）弹性环、中间通过小套管连接，其有效性和安全性研究结果表明，小肠粘膜可能是一种较有前景的封堵器制作材料。[27][28]

4.6 Figulla Flexible Occlutech septal occluder（FSO）

FSO是一种灵活的镍钛合金构成的左、右双盘（occlutech GmbH，耶拿，德国）封堵器。[37,38]。左盘小于右盘，这种差异可能提高右侧间隔排列和一个较小的、灵活的左侧轮廓。这些独特的特性使它适用于复杂缺损ASO。在一项回顾性研究中，FSO植入成功率达到93%，其安全性和有效性得到认可。

4.7 Biostar

无论如何减少镍离子释放，封堵器作为异物，将终身留存患者心脏中，所以，先健科技已在开发生物可吸收封堵器，期望在心内膜完成对封堵器的包裹后，封堵器被人体无害吸收。NMT公司于2006年设计的第一个采用可吸收基质的BioSTAR房间隔缺损封堵器，在治疗过程中可吸收基质被自身组织完全替代。虽然可吸收封堵器目前仅用于房间隔缺损和卵圆孔未闭的介入治疗，而且所封堵的缺损也不大，但在先天性心脏病介入治疗中具有里程碑的意义。

2011年台湾学者SHIH-JUNG LIU等研发的可吸收生物高分子材料房间隔缺损封堵器生物可降解的仿生阻流膜，双面伞形，直径50mm。轴心有自锁装置固定双面伞。聚己酸内酯（PCL）和多D-L-丙交酯-乙交酯（PLGA）/胶原纳米纤维，运用微量喷射造型法和静电纺丝法组装而成。2014年Happel等[29]在线发表了关于BioSTAR的单中心经验，报道了置入失败及置入后早、远期并发症。34例病例，置入失败率12%，并发症发生率：早期9%，远期12%。通过这些病例临床状况的分析，得出结论，BioSTAR对于主动脉边缘短的房间隔缺损封堵还是比较困难的，早期并发症与其他封堵器类似。远期并发症可能与所用特殊材料及部分降解的封堵器免疫特性有关。总结可吸收封堵器的临床前试验[33]和临床试验[34～36]的研究结果，提出达到封堵器植入疗效的最优化还需继续努力。

5.结论

从研发的角度看心脏封堵器产品，其临床风险等级最高（III类，心脏内永久植入物），开发周期长（5～10年），开发成本高（500～1000万），无现成国际国内法规和标准可参照，需要多学科协作。通过对不同类型介入治疗用房间隔缺损封堵器的研发历程和主要特点分析，总结了研发过程中存在的问题，不可降解的房间隔缺损封堵器永久存留体内，会引发血栓、心脏侵蚀、镍过敏等并发症。与之相比，可降解心脏封堵器更具优势，植入人体后可逐渐被自身组织所替代，选择合适的材料制备新型可降解封堵器代表了行业的未来发展方向。

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Characteristics of Different Types of Coronary Interventional Stents and the Research Advance of Restenosis Mechanism

CUI Yong-chun WU Ai-li TANG Yue Beijing Key Laboratory of Pre-clinical Research and Evaluation for Cardiovascular Implant Materials, Center for cardiovascular experimental study and evaluation，Fu Wai Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College (Beijing 100037)

Heart defect closure is a relatively new means for the treatment of congenital heart disease. In recent years, there are both success and failure during its clinical application. This article mainly introduced the structural characteristics of different kinds of heart defect closure, interventional methods, existing problems, and made a prospect of the development direction of heart defect closures.

1006-6586(2017)05-0007-06

R541.1

A

2016-11-10