HBV-ACLF肝性脑病患者IL-6、IL-10、TNF-α水平表达及意义

谢能文，炉 军，何金秋，涂慧敏

(江西省南昌市第九医院重症肝病科 330002)

·经验交流·

HBV-ACLF肝性脑病患者IL-6、IL-10、TNF-α水平表达及意义

谢能文，炉 军，何金秋，涂慧敏

(江西省南昌市第九医院重症肝病科 330002)

[摘要] 目的 探讨HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)合并肝性脑病(HE)患者血清白细胞介素(IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平变化及临床意义。方法 选择该院2014年2月至2015年6月收治的HBV-ACLF合并HE患者40例(观察组)，选择同期收治的HBV-ACLF患者35例作为对照组，比较两组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平及与血氨(PA)、血清总胆红素(TBIL)、凝血酶原时间(PT)、终末期肝病模型(MELD)评分的变化规律。结果 观察组IL-6、TNF-α水平均高于对照组(P<0.05)，两组患者IL-10水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组PA水平高于对照组(P<0.05)，但两组患者TBIL、PT水平及MELD评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组IL-6、TNF-α与PA、TBIL、PT呈正相关(r=0.635、0.462，0.456、0.378，0.366、0.318，P<0.05)；IL-10水平与PA、TBIL、PT无相关性(r=-0.297、-0.217、-0.223，P>0.05)。结论 IL-6、TNF-α水平对HBV-ACLF预后评估有重要意义，可作为ACLF患者HE发生的预警因子。

肝功能衰竭；肝性脑病；白细胞介素6；白细胞介素10；肿瘤坏死因子α

在中国，HBV感染相关的慢加急性肝衰竭(HBV-associated acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)占肝衰竭患者总数的70%～80%[1-2]，其起病急、进展快，预后不良，病死率极高，而HBV-ACLF患者常见的死亡原因是肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)。目前，HBV-ACLF的发病机制尚不清楚，细胞因子表达失衡及免疫失调是重要发病机制之一，有研究表明，白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)在肝衰竭发病机制中发挥重要作用[3]，然而这些细胞因子在HE的发生、发展中所起作用的相关研究较少。本文旨在通过观察HBV-ACLF合并HE患者IL-6、IL-10、TNF-α水平的变化，探讨这些细胞因子在ACLF患者HE中的作用及其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年2月至2015年6月在本院住院治疗的HBV-ACLF合并HE患者40例(观察组)，其中男29例，女11例，平均年龄(35.20±11.50)岁，选择同期收治的HBV-ACLF患者35例作为对照组，男25例，女10例，平均年龄(33.70±13.50)岁，其诊断符合2012年中华医学会感染病学分会和肝病学分会制订的《肝衰竭诊治指南》[4]。排除标准：(1)年龄大于60岁或小于18岁；(2)合并其他肝炎病毒感染或药物、乙醇等导致的肝病；(3)各种感染性疾病，如HIV、结核等；(4)合并恶性肿瘤；(5)半年内使用过干扰素、糖皮质激素或其他免疫调节药物；(6)合并系统性红斑狼疮、甲状腺功能亢进、类风湿性关节炎、糖尿病等自身免疫性疾病；(7)影像学或组织学检查明确肝硬化。两组患者在性别、年龄及基础疾病等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 清晨空腹抽取患者外周静脉血，所有研究对象入院后常规检测血氨(PA)、血清总胆红素(TBIL)、肌酐(CRE)、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)，采用酶联免疫吸附法集中检测IL-6、IL-10、TNF-α。计算终末期肝病模型(MELD)评分，MELD分值计算公式如下[5]：

MELD=3.8×loge[TBIL(umol/L)×0.058]+11.2×loge(INR)+9.6×loge[CRE(umol/L)×0.011]+6.4×病因(病因：胆汁性或酒精性为0分，其他为1分)。

2 结 果

2.1 两组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平比较 观察组IL-6、TNF-α水平均高于对照组(P<0.05)，两组患者IL-10水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者血清IL-6、IL-10等水平比较

2.2 两组患者血清PA、TBIL、PT水平和MELD评分比较 观察组PA水平高于对照组(P<0.05)；两组患者TBIL、PT水平及MELD评分比较，差异无统计学意义(t=3.56、2.75、0.69，P>0.05)，见表2。

2.3 两组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平与PA相关性分析 观察组IL-6、TNF-α均与PA呈正相关(r=0.635、0.462，P<0.05)，IL-10水平与PA无相关性(r=-0.297，P>0.05)；对照组IL-6、IL-10、TNF-α水平与PA均无明显相关性(r=0.281，P=0.102；r=-0.154，P=0.342；r=-0.16，P=0.35)，见图1。

表2 两组患者血清PA、TBIL等水平比较

2.4 两组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平与MELD评分相关性 观察组IL-6、IL-10、TNF-α水平与MELD评分呈正相关(r=0.322、0.300、0.450，P<0.05)，对照组IL-6、IL-10、TNF-α水平与MELD评分均无明显相关性，见图2。

图1 两组患者IL-6、IL-10、TNF-α水平与PA比较的散点图

图2 两组患者IL-6、IL-10、TNF-α水平与MELD评分比较的散点图

2.5 观察组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平与TBIL、PT相关性 观察组患者血清IL-6、TNF-α水平与TBIL、PT呈正相关(r=0.456、0.378，0.366、0.318，P<0.05)；IL-10水平与TBIL、PT无明显相关性(r=-0.217、-0.223，P>0.05)，见表3。

表3 观察组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α与TBIL、PT的相关性

3 讨 论

HBV-ACLF是严重肝病之一，起病急、进展快，预后差，缺乏特效治疗，其发病机制复杂，主要与HBV感染本身和机体免疫反应有关，细胞因子表达失衡、免疫失调是对照的重要发病机制之一，因此关于HBV-ACLF患者体内细胞因子的表达水平对疾病的发生、发展、预后评估和治疗效果的研究有重要意义[6]。

HE是HBV-ACLF患者的严重并发症及主要死亡原因之一，出现HE后治疗愈加困难，预后更加凶险，死亡率明显升高[7]，目前公认的HE机制是氨中毒学说、氨基酸比例失衡学说、假神经递质学说等[8]。多数学者认为氨中毒是关键因素，临床上常以PA作为评估HE发生的重要指标之一[9]，而在实际临床工作中，仅依靠PA一项指标预测HE的发生远远不够。有研究证实IL-6、IL-10、TNF-α等细胞因子在肝衰竭的免疫损伤中发挥着重要作用[10]。关于IL-6、IL-10、TNF-α等细胞因子在HBV-ACLF患者HE发生、发展中所起的作用的相关研究相对较少。因此研究HBV-ACLF患者体内血清IL-6、IL-10、TNF-α水平变化及其与临床生化指标的关系意义重大，旨在寻找更多的预测HE发生的指标，提前给予干预，减少HE的发生。

本研究结果显示，观察组患者血清IL-6、PA水平明显高于对照组，预示IL-6与HE存在相关性，同时证实PA与HE密切相关，是反应HE发生的可靠指标；研究进一步发现观察组IL-6水平与PA呈明显正相关，说明HE发生后IL-6水平与PA水平密切相关。有研究显示，IL-6与肝细胞的坏死程度密切相关，IL-6水平高加重肝脏损害，使肝脏功能进一步恶化，氨的代谢减少，PA堆积，导致HE的发生[11]；有研究发现脑脊液中IL-6的水平升高，会使基质金属蛋白酶-1表达增高，破坏血脑屏障，使其通透性增加[12]，这可能是IL-6引起HE的重要方式之一[13-14]。

本研究发现，观察组与对照组患者血清IL-10水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，相关性分析显示与PA无明显相关性(r=-0.297，P>0.05)。因此，IL-10与HBV-ACLF患者HE的发生、发展无明显相关性。本研究结果还显示，观察组患者血清TNF-α水平明显高于对照组，相关性分析发现在对照组中TNF-α水平与PA无明显相关性，而观察组TNF-α水平与PA呈明显正相关，预示HE发生后TNF-α水平与PA水平密切相关。近几年有研究揭示慢性肝衰竭患者血清TNF-α与HE的发生密切相关[15]。TNF-α不仅存在于肝脏，同样在中枢神经系统存在[16]，其可能通过干扰中枢神经细胞氨的代谢，导致大脑PA水平升高抑制中枢神经兴奋，引起HE。除此之外，TNF-α有可能直接导致血脑屏障损伤，使神经毒素通过血脑屏障产生神经毒性[17]。

MELD对肝衰竭患者预后评估价值已经得到大家肯定，可靠性很强[18]。本文还比较了观察组与对照组的MELD评分情况，结果显示两组患者MELD评分无明显差异，显示HE与HBV-ACLF的MELD评分及预后无明显相关性，这似乎与临床现象相悖，但与部分学者研究结果相吻合[19]。上述结果原因，可能是MELD评分是基于TBIL、PT、CRE等指标及病因得出的，其中没有涵盖HE的因素。进一步研究显示观察组IL-6、IL-10、TNF-α水平与MELD评分呈正相关(r=0.322、0.300、0.450，P<0.05)，表明IL-6、IL-10、TNF-α水平与HBV-ACLF患者病情程度有密切关系，这与其他学者的研究结果相一致[20-21]。

综上所述，IL-6、IL-10、TNF-α水平对HBV-ACLF预后评估有重要意义，其中IL-6、TNF-α水平与HBV-ACLF患者HE的发生密切相关，IL-10参与了肝细胞的免疫损伤，与HBV-ACLF患者病情程度呈正相关，但与HBV-ACLF患者HE的发生无相关性。IL-6、TNF-α水平可作为HBV-ACLF患者HE发生预警因子。因本研究样本有限，对HE预警的IL-6、IL-10、TNF-α水平等具体数值尚不明确，因此IL-6、TNF-α对HBV-ACLF患者HE的预警作用及参与HE发病机制还有待进一步研究。

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谢能文(1982-)，主治医师，硕士研究生，主要从事病毒性肝炎发病机制、预防和临床治疗研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.038

R512.6+2

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1671-8348(2017)09-1268-04

2016-08-04

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