手术与拟钙剂治疗难治性SHPT的短期疗效比较

杨镇玮，白 超，罗 军

(新疆医科大学第一附属医院血管甲状腺外科，乌鲁木齐 830054 )

手术与拟钙剂治疗难治性SHPT的短期疗效比较

杨镇玮，白 超，罗 军△

(新疆医科大学第一附属医院血管甲状腺外科，乌鲁木齐 830054 )

[摘要] 目的 探讨甲状旁腺全切术(t-PTX)与拟钙剂治疗难治性继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的短期疗效。方法 对2012年1月至2015年9月该院收治的118例难治性SHPT患者的临床资料进行回顾性分析，根据治疗方法不同将118例患者分为A(行冲击治疗效果不佳后常规内科治疗，n=62)、B(行t-PTX治疗，n=26)、C(口服拟钙剂治疗，n=30)3组，所有患者均进行常规内科治疗。3组患者均完成第0、1天及1、3、6个月的钙、磷、钙磷乘积、甲状旁腺激素(iPTH)随访。结果 3组患者性别、年龄、透析时间和第0天钙、磷、钙磷乘积及iPTH水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。A、B、C 3组患者疼痛缓解率分别为0、92.31%、60.00%；与A组比较，B、C组磷、钙磷乘积、iPTH在处理后各时点均明显降低(P<0.01)；与C组比较，B组的钙、磷、钙磷乘积、iPTH在处理后各时点均明显减少(P<0.05)。结论 对于难治性SHPT能耐受外科手术的患者应首选t-PTX治疗；而口服拟钙剂治疗为难治性SHPT患者提供了非手术治疗的可能。

继发性甲状旁腺功能亢进；甲状旁腺全切除术；拟钙剂

随着血液透析技术的发展，慢性肾脏病患者的生存时间明显延长，并发症也逐渐增多，很多并发症影响了透析患者的生活质量甚至威胁生命。继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性肾衰竭患者常见的一种严重并发症，此类患者在临床上多表现为骨痛、骨骼畸形，一般下肢优先发生并较上肢严重，严重者可出现下肢活动困难甚至身高降低，另伴有皮肤瘙痒、贫血、胃肠道症状如厌食、消化性溃疡、泌尿系结石等；导致患者全因死亡和心血管死亡明显增加，严重影响患者生活质量[1]。SHPT患者需尽早干预，在慢性肾脏疾病3期就应该定期监测血钙、血磷、血清全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平，必要时予以补钙、活性维生素D、降磷等常规内科治疗[2]。活性维生素D冲击治疗方法：iPTH 300～500 pg/mL，每次1～2 μg，每天1次，疗程2周；iPTH 500～1 000 pg/mL，每次2～4 μg，每天1次，疗程2周；iPTH>1 000 pg/mL，每次4～5 μg，每天1次，疗程2周。多数SHPT患者通过常规内科治疗可以有效控制疾病发展，但部分患者因治疗不恰当、持续性高血磷症等，使疾病发展为难治性SHPT，对于难治性SHPT患者往往需要进一步治疗。

从病理学角度分析，甲状旁腺细胞增生的变化早期呈弥漫性增生，随着病情进展逐渐发展到结节性增生，最后到腺瘤样改变；弥漫性增生是由多克隆细胞增生所致，生长速度慢，药物治疗有效。随着病程的进展，甲状旁腺细胞上的维生素D受体表达减少，促使甲状旁腺呈结节状增生和腺瘤样改变。当甲状旁腺细胞发展为类肿瘤样单克隆细胞增生时，反馈调节对甲状旁腺细胞已无效，多具有自主分泌iPTH功能，对活性维生素D药物治疗产生抵抗，这一阶段即为难治性SHPT，通常需要拟钙剂或甲状旁腺全切术(total parathyroidectomy，t-PTX)治疗。

西那卡塞，作为超敏Ca2+激动剂，其作用机制与Ca2+不同，Ca2+结合甲状旁腺钙受体细胞外结构域，降低甲状旁腺功能，从而抑制PTH分泌[3]；而西那卡塞通过结合至甲状旁腺细胞表面钙敏感受体的跨膜域并转移拟钙信号至细胞中，从而抑制PTH分泌，同时可降低钙、磷及钙磷乘积。行t-PTX治疗也可降低SHPT患者术后钙、磷、钙磷乘积及iPTH水平，可延长SHPT患者的生存时间，同时也可改善患者的临床症状及生活质量[4-5]。作者将本院2012年1月至2015年9月收治的118例难治性SHPT患者的诊治情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月至2015年9月本院收治的难治性SHPT患者118例，将其按治疗方式的不同分为A、B、C 3组。A组(n=62)：其中男35例，女27例，平均年龄(49.88±15.22)岁；在常规内科治疗基础上行骨化三醇冲击治疗、降磷治疗均效果不佳，随访6个月内未行t-PTX和口服西纳卡塞的患者。B组(n=26)：其中男12例，女14例，平均年龄(50.42±14.16)岁；行t-PTX治疗。C组(n=30)：其中男19例，女11例，平均年龄(49.40±14.62)岁；行口服西纳卡塞治疗。118例患者均为维持性血液透析患者，均有不同程度的骨痛、关节痛、肌痛、皮肤瘙痒、泌尿系结石等症状，平均血液透析时间(82.55±31.50)个月。病例选择标准参考2013年中华医学会慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导[6]，针对长期维持性血液透析并常规治疗无效的难治性SHPT患者符合以下5点：(1)持续血清iPTH≥800 ng/L；(2)持续血清iPTH<800 ng/L，但合并严重的临床症状，如骨痛、骨骼畸形、骨折(或骨折高危风险)及尿毒症小动脉病等，需要尽快抑制骨病快速发展，以免带来恶性后果；(3)甲状旁腺核素扫描(ECT)、增强CT、B超等影像学检查证实甲状旁腺功能亢进及肿大；(4)均经过骨化三醇冲击治疗和降磷治疗，未能改善临床症状和达到目标值，并持续性高血钙和(或)高血磷(目标值为iPTH 80～240 ng/L)；(5)无严重心、肝、肺等脏器功能不全。根据118例患者的临床症状、体征、实验室检查和影像学表现均诊断为难治性SHPT。

1.2 方法

1.2.1 A组治疗方法 该组患者均接受常规内科治疗。常规内科治疗具体包括低磷饮食、充分的血液透析或腹膜透析、规律注射促红素和降压等对症支持治疗。该组全部患者均建议进一步治疗，但该组患者因家庭经济无法长期负担西那卡塞，并且顾虑手术风险大而不愿接受t-PTX治疗，所以该组62例患者在随访6个月内未行t-PTX治疗和口服西那卡塞治疗。

1.2.2 B组治疗方法 (1)术前准备：患者入院后常规进行血常规、尿常规、便常规、生化、凝血、胸片、心电图和心彩超等术前相关检查，评价患者的心肺功能可以耐受全麻手术。术前严格控制体质量、充分透析。术前1 d进行1次无肝素血液透析。(2)手术方式：患者均行t-PTX，于全身麻醉下在胸骨柄上2 cm处取横弧形切口，逐层切开，游离上下皮瓣后,在中线处纵形分开颈前肌群，离断甲状腺中静脉，向内侧翻起甲状腺组织，按术前定位检查并结合术中仔细探查甲状腺背侧，将探查到的甲状旁腺与包膜完整切除，术中送快速病理检查。每例患者术前均明确有4枚甲状旁腺组织功能亢进。术中、术后病理均证实切除了4枚甲状旁腺组织。(3)术后处理：患者在术后每日监测血钙水平1～2次，直到血钙水平达到稳定状态；如果血钙水平低于1.75 mmol/L，即开始以1～2 mg·kg-1·h-1的速度注射葡萄糖酸钙，当血中Ca2+水平达到1.75 ～2.25 mmol/L且保持稳定后，逐渐减少钙剂的注射剂量；患者可以口服药物后，给予钙尔奇每次1～2 g，每天3次，同时给予骨化三醇每次0.25～0.5 μg，每天3次。根据患者的血钙水平调整到合适的剂量；如果患者术前口服磷结合剂治疗，则根据血磷的水平停药或减量。

1.2.3 C组治疗方法 口服盐酸西那卡塞，应充分根据患者iPTH及血清钙离子浓度([Ca2+]i)调整剂量。(1)根据iPTH调整剂量：初始剂量为成人每天1次口服盐酸西那卡塞25 mg，整片吞服。无低血钙患者将剂量适当调整至每日1次25～75 mg口服。如iPTH仍未改善，可按每天1次100 mg的上限剂量口服。增量时，增量幅度不超过25 mg，增量间隔在3周以上。(2)根据[Ca2+]i调整服药剂量：在服药前，应确定患者血清Ca2+>2.25 mmol/L后开始应用，并持续监测血清[Ca2+]i。在初期给药阶段及剂量调整阶段需每周测定1次，维持期需2周测定1次以上血清[Ca2+]i。为了正确判断药物的有效性和安全性，每次测定血清[Ca2+]i均应在服药前进行。当血清清蛋白低于40 g/L时，应采用校正钙作为观察指标。血清Ca2+<2.1 mmol/L时，原则上不增加西那卡塞的给药剂量，并可根据临床情况减少用量；如血清[Ca2+]i低于1.9 mmol/L，应立即停药。发生以上低钙血症时可考虑使用钙剂或维生素D制剂提高血清[Ca2+]i，同时应每周测定1次以上血清[Ca2+]i，并行心电图检查，监测Q-T间期变化情况，直至血清Ca2+恢复至2.1 mmol/L以上后才可考虑重新开始给药或增加给药剂量。重新开始给药时，给药剂量应从停药前剂量或更低剂量开始。(3)服药情况：30例患者中25例口服25 mg，每天 1次；其中20例给予口服钙剂和维生素D制剂。5例口服25 mg，每天1次，1个月后改为50 mg，每天1次。

1.2.4 观察指标 根据中华医学会肾脏病学会2013年指南：慢性肾脏病血清钙、磷的检测频率为1～3个月1次，血清全段iPTH检测频率为3～6个月1次[6]。分别记录3组患者在行手术治疗和服药的第0(A组为入组当天，B组为入组后手术前1 d，C组为服用西那卡塞前1 d)、1天及1、3、6个月的血清钙、血清磷、钙磷乘积、血清全段iPTH。并观察患者疼痛的改善情况、并发症发生情况。

2 结 果

2.1 3组患者检验结果比较 3组性别、年龄、透析时间和第0天钙、磷、钙磷乘积及iPTH水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。钙、磷、钙磷乘积、iPTH在A组各时点间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与A组比较，B、C组磷、钙磷乘积、iPTH在处理后各时点均明显降低(P<0.01)；A、C组的钙在处理后各时点比较差异无统计学意义(P>0.05)；与C组比较，B组的钙、磷、钙磷乘积、iPTH在处理后各时点均明显减少(P<0.05)，见表2。

表1 3组患者第0天各项指标比较

表2 3组患者处理后各时间点钙、磷等指标比较

a：P<0.01，与A组比较；b：P<0.05，与C组比较。

2.2 3组患者临床症状改善及并发症比较 A、B、C组疼痛缓解率分别为0、92.31%、60.00%；A组疼痛症状逐渐加重，无改善患者，6月内疼痛加重率为16.13%(10/62)，B组疼痛症状无改善2例(7.69%)，C组疼痛症状无改善11例(36.67%)，见表3。A组患者无声音嘶哑、饮食呛咳、手足麻木、抽搐症状，有2例(3.23%)患者在6个月期间发生自发性骨折，1例(1.61%)发生泌尿系结石；B组无声音嘶哑、饮食呛咳症状，术后均严格补钙治疗，无手足麻木、抽搐症状；C组无声音嘶哑、饮食呛咳及低钙抽搐症状，2例(6.67%)患者间断出现手足麻木感。3组患者均无SHPT复发。

表3 3组患者疼痛改善比较[n(%)]

a：P<0.01，与A组比较；b：P<0.05，与C组比较。

3 讨 论

难治性SHPT在维持性血液透析患者中发病率较高，国内外报道约占透析患者的15%～28%[7]。A组大部分患者因家庭经济无法长期负担西那卡塞，或因顾虑手术风险大而不愿行手术治疗。部分患者iPTH持续上升，临床症状逐渐加重。

西那卡塞是惟一降钙、磷、钙磷乘积、iPTH的药物[8]。本研究显示，西那卡塞能显著降低磷、钙磷乘积和iPTH。大部分患者服药后联合碳酸钙和盖三淳一同服用，对患者服药后血清钙离子的影响导致该研究不能显示出血清钙子在患者服药后的真正水平。相关研究显示，降低西那卡塞的剂量，适量增加钙剂，可以更好的治疗SHPT患者[9]。在拟钙剂发明后手术治疗率有所下降，但手术相对于药物治疗具有更确切的疗效及相对低廉的费用[10]。西纳卡塞对难治性SHPT患者临床症状仍有一定改善作用，所以西那卡塞可使很多患者免除了行t-PTX的风险[11]。有研究认为拟钙剂无明显降低死亡的风险或专业心血管事件的患者血液透析与温和严重的SHPT[12-13]。还有研究认为服用西那卡塞治疗的患者的死亡率明显下降[14-15]。尽管药物治疗得以发展，但是对于许多尿毒症患者外科途径仍是一种必要手段[16]。

SHPT手术目前临床上多采用3种术式：t-PTX+自体移植术(tPTX+AT)，甲状旁腺次全切除术(sPTX)，tPTX不移植，每种术式都有各自的特点，孰优孰劣国内、国外文献仍争议[12]，但t-PTX治疗已经被证实可提高血液透析患者的生存时间，同时也可改善患者的临床症状及生活质量。t-PTX不仅可以迅速降低血清iPTH水平，而且可以快速缓解骨痛症状。钙、iPTH干预后B组较C组显著减少，可反映手术对钙、iPTH的改善明显优于西那卡塞。在控制iPTH和钙磷乘积方面外科手术要优于西那卡塞[16-17]。

对于钙磷乘积而言，乘积大于40时钙和磷以骨盐新城沉积于骨组织，若钙磷乘积小于35则妨碍骨的钙化，甚至可使骨盐溶解，所以钙磷乘积在一定程度上能反映全身骨盐状态[18]。对于慢性肾脏病终末期患者，建议分别对血清钙和磷的水平进行评估，指导临床治疗，而不以钙磷乘积的结果指导临床[6]。

综上所述，t-PTX在缓解SHPT患者的临床症状及改善实验室指标均比服用西那卡塞更加有效。如能耐受t-PTX的患者首选手术治疗。西那卡塞对于部分患者可免除行t-PTX的风险。对于难治性SHPT患者，根据实际情况选择合适的治疗方案，对患者的预后更有帮助。同时，早期口服药物或手术治疗对SHPT患者预后均有改善，该研究仍需进一步随访患者，以对SHPT患者后期生活质量及疾病终点的进一步了解。

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Comparison of short term curative effects between operation and oral cinacalcet for treating refractory secondary hyperparathyroidism

YangZhenwei,BaiChao,LuoJun△

(DepartmentofVascularThyroidSurgery,FirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumchi,Xinjiang830054,China)

[Abstract] Objective To study the short-term curative effect of total parathyroidectomy (t-PTX) and cinacalcet therapy for treating refractory secondary hyperparathyroidism (SHPT).Methods The clinical data of 118 patients with refractory SHPT admitted in our hospital from January 2012 to September 2015 were retrospectively analyzed,and according to different therapeutic methods the patients were divided into the group A (receiving the conventional medical treatment after poor effect by the impact therapy,n=62),B(performing t-PTX,n=26) and C (oral cinacalcet,n=30).All patients were given the conventional medical treatment.The calcium,phosphorus and calcium-phosphorus product,and parathyroid hormone (iPTH) follow-up on 0,1 d,and at 1,3,6 months was finished in 3 groups.Results The gender,age,dialysis time,calcium,phosphorus,calcium-phosphorus product and iPTH level on 1 d had no statistically significant difference among 3 groups(P>0.05).the pain relief rates of the group A,B and C were 0,92.31% and 60.00% respectively;compared with the group A,phosphorus,calcium-phosphorus product and iPTH at various time points after processing in the group B and C were significantly decreased(P<0.01);compared with the group C,calcium,phosphorus,calcium-phosphorus product and iPTH at various time points after processing in the group B were significantly reduced(P<0.05).Conclusion If the patients with refractory SHPT are tolerable for surgery,t-PTX therapy should be taken as the first choice;oral cinacalcet treatment provides the possibility of non-operative therapy for the patients with refractory SHPT.

secondary hyperparathyroidism;total parathyroidectomy;cinacalcet

杨镇玮(1991-)，硕士研究生，主要从事血管和甲状腺疾病的诊治研究。△

，E-mail:504013131@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.021

R653

A

1671-8348(2017)09-1214-03

2016-09-04

2016-11-09)

论著·临床研究