TACE联合125I放射性粒子植入序贯治疗近心旁原发性肝细胞肝癌效果观察

曹贵文， 杜苗苗，崔新江，邢辉，张志超，于志军，韩金龙，张风庆，刘荣

(1潍坊医学院附属医院，山东潍坊261031；2潍坊医学院；3潍坊医学院临床医学院)

TACE联合125I放射性粒子植入序贯治疗近心旁原发性肝细胞肝癌效果观察

曹贵文1， 杜苗苗2，崔新江1，邢辉1，张志超3，于志军1，韩金龙1，张风庆1，刘荣1

(1潍坊医学院附属医院，山东潍坊261031；2潍坊医学院；3潍坊医学院临床医学院)

目的 观察经肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合125I放射性粒子植入序贯治疗近心旁原发性肝细胞肝癌(HCC)的临床疗效及可行性。方法 选取癌灶位于近心旁的67例HCC患者，随机分为观察组35例和对照组32例；观察组行TACE联合125I放射性粒子植入序贯治疗，对照组单纯行TACE治疗。取术前及术后第1个月静脉血检测AFP、AST、ALT、ALB，术后第3个月复查MRI评价近期疗效；术后随访36个月，计算生存率。结果 与术前相比较,两组术后第1个月血AFP、AST、ALT降低而ALB升高，且观察组改善程度较对照组明显，差异有统计学意义(P均<0.05)。观察组总体有效率为74.3%、疾病控制率为88.6%，显著高于对照组的28.1%、65.6%(P均<0.05)。观察组术后6、12、36个月生存率分别为88.6%、77.1%、42.9%，明显高于对照组的50.0%、34.4%、18.8%(P均<0.05)。术后第3天观察组中心肌酶谱出现轻度改变3例，5例出现放射性胃肠反应改变，均对症处理后好转。结论 TACE联合125I放射性粒子植入序贯治疗近心旁HCC安全、有效。

原发性肝细胞肝癌；125I放射性粒子；肝动脉化疗栓塞术；序贯治疗；近心肿瘤

目前，对于不能切除的肝细胞肝癌(HCC)行经肝动脉化疗栓塞术(TACE)是公认的首选治疗方法[1]，在碘油沉积致密患者中效果较好。但因肿瘤特异性及血供复杂性，部分瘤体无碘油沉积或碘油沉积不致密可导致复发，故常需联合消融术、粒子植入术、靶向药物等进行序贯治疗。近心旁肝癌由于癌灶靠近心脏及胃腔，因此对该类肿瘤TACE术后序贯治疗方式的选择尤为重要。2012年1月～2015年1月，我们采用TACE联合125I放射性粒子植入序贯治疗近心旁HCC患者35例，取得了较好的治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择潍坊医学院附属医院确诊的肝癌患者67例，均经病理证实为HCC，且行CT平扫及增强扫描证实癌灶位于近心旁(<5 mm)，术前均对患者肝功能、凝血机制及主要内脏功能状态进行评价，无手术禁忌证。将67例患者随机分为观察组35例和对照组32例，观察组男25例、女10例，年龄(56.94±10.53)岁，Child-Pugh分级A级24例、B级11例；对照组男21例、女11例，年龄(54.50±11.59)岁，Child-Pugh分级A级20例、B级12例。两组患者临床资料具有可比性(P均>0.05)。

1.2 治疗方法 观察组首先行TACE治疗，常规局麻下采用Seldinger法经股动脉穿刺插管，在DSA监视下将化疗药物表阿霉素30 mg与碘油混成碘油乳剂，缓慢推注至肿瘤供血动脉进行栓塞。术中根据病灶大小及造影表现确定碘油使用量，一般用量为10 mL，最大量不超过20 mL。TACE术后第5天行CT平扫及增强检查，明确病灶与周围组织的解剖关系，在碘油沉积不致密部位行CT(飞利浦公司)引导下125I放射性粒子植入术，根据放射性粒子植入治疗计划系统(TPS，珠海和佳)确定进针路径、放射性粒子植入数量及位置。125I放射性粒子常用活度多采用0.6 mCi，一般不超过0.7 mCi。穿刺前对患者进行呼吸训练，嘱其平静呼吸，一般在呼气末进针，边穿刺进针边扫描。术后再行CT平扫检查，将患者最新CT检查数据输入治疗计划系统进行验证[2]。从第1次行TACE治疗之日起，每隔40天再行TACE治疗2次，共行TACE治疗3次。对照组单纯行TACE治疗3次，方法、药物及治疗间隔时间同观察组。

1.3 疗效及术后并发症观察方法 术后第1个月取静脉血检测甲胎蛋白(AFP)及肝功能(AST、ALT、ALB)，术后第3个月复查MRI评价近期疗效。根据改良RECIST标准评估肿瘤治疗效果[3]：完全缓解(CR)为所有靶病灶动脉期强化消失；部分缓解(PR)指同基线相比，所有靶病灶存活肿瘤最大径总和缩小30%以上；进展(PD)指靶病灶存活肿瘤最大径总和增加20%以上或出现新病灶；稳定(SD)指病灶缩小未达PR或增加未至PD。以CR+PR计算总体有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。统计患者的生存时间,自TACE治疗之日起随访患者生存期。观察组粒子植入术后第3天记录患者术后心肌酶谱变化情况、胃肠道反应的情况及有无大出血、局部感染等并发症发生。患者均随访36个月，计算生存率。

2 结果

2.1 两组术前及术后第1个月肝功能、AFP比较 与术前相比较,两组术后肝功能、AFP均得到改善,且观察组改善程度较对照组明显，差异有统计学意义(P均<0.05)。

表1 两组术后第1个月肝功能、AFP比较

注：与同组术前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.2 两组近期疗效比较 术后第3个月，观察组CR 8例、PR 18例、PD 4例、SD 5例、RR为74.3%(26/35)、DCR为88.6%(31/35)，对照组CR 2例、PR 7例、PD 11例、SD 12例、RR为28.1%(9/32)、DCR为65.6%(21/32)，观察组的RR及DCR均高于对照组(P均<0.05)。

2.3 两组生存情况比较 观察组术后6、12、3个月生存率分别为88.6%(31/35)、77.1%(27/35)、42.9%(15/35)，对照组分别为50.0%(16/32)、34.4%(11/32)、18.8%(6/32)，观察组同时期生存率均高于对照组(P均<0.05)。

2.4 观察组粒子植入手术并发症发生情况 观察组行粒子植入术时，3例定位失误穿刺针进入心包，行CT扫描重新定位后穿刺成功，余32例均一次定位成功，患者均顺利完成手术，无大出血、局部感染等并发症。术后第3天观察组心肌酶谱出现轻度改变3例，经保护心肌治疗4～6 d恢复正常；5例出现放射性胃肠反应改变，如腹痛、纳差、恶心、呕吐等，术后常规应用制酸、保护黏膜等治疗，症状缓解。

3 讨论

多数HCC是富血供肿瘤，且肿瘤主要由肝动脉供血。TACE治疗将碘油经肝动脉注入后，主要沉积于肿瘤血管，使肿瘤缺血而发生凝固性坏死[4]。肿瘤组织的坏死与碘油沉积呈正相关，碘油沉积越多、越致密，肿瘤坏死程度越高、治疗效果越好。虽然，TACE治疗取得了一定效果，但长期生存率仍较低；在碘油缺损区或稀疏区，肿瘤残留的活性成分较多[5]，易于复发。可能与TACE造成残留病灶缺氧加重，细胞侵袭转移潜能增强，同时结构异常的新生血管更有利于残留病灶细胞侵犯血管及种植等有关[6]。

肝内高危部位恶性肿瘤是指肝内肿瘤毗邻大血管或肝外器官，其中肿瘤毗邻肝外器官的定义为与心脏、膈肌、肺脏、胆囊、右肾或胃肠道之间的距离<5 mm[7]。此类肿瘤由于靠近重要脏器或大血管，行非血管介入治疗的危险性相对较高，且并发症较多，因此对该类肿瘤TACE术后序贯治疗方式的选择尤为重要。目前，TACE术后的综合序贯治疗方式包括消融术、粒子植入术、靶向药物治疗等[8]。经皮射频消融或微波消融术是肝癌微创治疗的代表性治疗方式，也是应用最广泛的热消融手段，消融范围力求包括5 mm的癌旁组织，以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤[1]。目前临床使用的射频针大多为集束多针爪形，对于靠近心脏、胃肠道、大血管等脏器的肿瘤，治疗中出现并发症的概率会较高，包括出血、肠穿孔、胆管损伤以及周围脏器组织热损伤等。因此，对于紧邻大的血管以及空腔脏器的肿瘤，应慎行射频消融术[9]。近心旁HCC患者，由于癌灶靠近心脏和邻近胃壁，若对其进行消融治疗，极易热损伤心脏和胃腔，危险性相对较高。若缩短消融范围，则不能将肿瘤彻底杀灭；且由于血液循环影响，可以产生“热沉效应”，致使肿瘤易残留复发[1]。研究[10]表明，125I放射性粒子照射可以抑制肿瘤的生长，导致肿瘤细胞凋亡，临床使用广泛，是治疗不能切除的中晚期HCC一种行之有效的方法[11]。目前尚无相关报道证明，近心旁肿瘤是粒子植入术的禁忌证。有研究[12]显示，125I放射性粒子植入联合TACE治疗HCC，可显著延长患者中位疾病进展时间，提高患者生存率，其疗效有相加作用，且安全性较好。本研究应用125I放射性粒子植入联合TACE治疗近心旁HCC，结果显示观察组患者的肝功能改善、AFP下降情况及近期疗效、生存率均优于对照组。

本研究观察组中3例行125I放射性粒子植入术时定位失误，穿刺针进入心包。分析3例穿刺失败的原因，可能与患者呼吸动度过大或患者位置改变后未留意和及时调整有关。我们认为行125I放射性粒子植入术要注意以下几点：①术前对患者肝功能、凝血机制以及主要内脏功能状态进行评价，行CT平扫和增强以明确病灶的范围、边界及与周围组织的解剖关系，MRI检查可进一步明确病灶的活性。根据CT平扫和强化情况，选取穿刺进针路径，评估安全性和可行性，对安全性要认真评估。②术中注意的事项主要包括： 穿刺前注意训练患者呼吸，嘱平静呼吸，习惯在呼气末进针；定位后，采用分布进针，扫描确定，避免伤及心脏；穿刺的安全距离，我们认为距离心脏及胃壁5 mm是安全距离。③术后再次行CT平扫，将CT检查数据输入TPS治疗计划系统进行验证，将存在剂量缺失或未达到有效剂量的区域，再补充125I粒子以便达到治疗剂量[3]。④确保疗效的关键是剂量要足。一般外照射剂量是50～60 Gy,粒子植入的剂量可以达120～160 Gy；所有患者必须参照计量学、并严格按照TPS计划系统决定；布源要均匀，不能有冷区[13]；术后1个月行强化CT或MRI检查，若肿瘤有活性可再补种125I粒子以便达到治疗剂量。

有研究表明[14]，血清心肌酶明显升高可作为评估早期心脏损伤程度的指标。本文观察组术后第3天检测心肌酶谱，其中有3例出现轻度改变，经保护心肌治疗4～6 d后恢复正常。放射性胃、十二指肠损伤症状可表现为厌食、恶心、呕吐、腹痛、便血等，胃镜下表现为黏膜的急性渗出性炎症,或形成动脉内膜炎,使血管闭塞,导致黏膜缺血、溃疡形成,晚期则表现出黏膜僵硬、纤维化、瘢痕形成[15]。由于靠近胃腔，本文观察组中有5例出现轻度放射性胃肠反应，如腹痛、纳差、恶心呕吐等，胃镜下未见明显急性渗出性炎性改变。术后常规应用抑酸剂、保护黏膜等治疗，症状缓解无异常。术后所有患者无大出血、局部感染等并发症。因此，TACE联合125I放射性粒子植入序贯治疗近心旁HCC是一种安全有效的方法，值得临床推广。

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