丁二磺酸腺苷蛋氨酸对妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆汁酸、肝酶指标及妊娠期结局的影响

蔡燕红

·论著·

丁二磺酸腺苷蛋氨酸对妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆汁酸、肝酶指标及妊娠期结局的影响

蔡燕红

目的 分析丁二磺酸腺苷蛋氨酸对妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆汁酸、肝酶指标及妊娠期结局的影响。方法 收集2014年2月至2016年2月收治的妊娠期肝内胆汁淤积症患者104例，参照抽签法分为对照组和治疗组，每组52例，对照组予以熊去氧胆酸治疗，治疗组予以丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗，比较2组瘙痒评分、胆汁酸(TBA)、肝酶指标[谷草转移氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)]、妊娠结局。结果 治疗后，治疗组瘙痒评分[(1.26±0.13)分]低于对照组[(2.53±0.27)分]，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组TBA[(12.07±3.15)μmol/L]低于对照组[(16.34±3.27)μmol/L](P<0.05)；治疗组AST[(45.93±9.74)U/A]、ALT[(51.35±10.20)U/A]低于对照组[(57.82±11.64)U/A、(62.57±12.56)U/A]，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组羊水污染7.69%(4/52)、胎儿窘迫3.85%(2/52)、早产3.85%(2/52)、剖宫产25.00%(13/52)、Apgar评分<7分1.92%(1/52)均低于对照组[23.08%(12/50)、15.385(8/52)、17.31%(9/52)、44.23%(23/52)、13.46%(7/52)]，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 丁二磺酸腺苷蛋氨酸对于妊娠期肝内胆汁淤积症患者疗效确切，能够有效降低胆汁酸及肝酶指标水平，改善妊娠期结局。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸；妊娠期肝内胆汁淤积症；胆汁酸；肝酶；妊娠结局

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis pregnancy，ICP)作为妊娠中、晚期的一种特有并发症，ICP的发病率在0.8%～12.0%左右，临床上主要以皮肤瘙痒、胆汁酸及肝酶升高为特征，且症状可于分娩后快速缓解，对于母体的影响比较小，但能够严重危害围产儿的预后，造成胎儿窘迫、早产、死亡等[1]。ICP的发病机制尚未完全明确，临床研究证实可能与环境、遗传、性激素等有关，现无特效治疗药[2]。ICP治疗原则是尽快减轻患者的瘙痒症状，降低胆汁酸水平，恢复肝功能，改善妊娠期结局[3]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸与熊去氧胆酸是临床上治疗ICP的常用药，均可起到一定的治疗效果，但目前关于二者单独治疗ICP患者的报道尚不全面，本研究就分析丁二磺酸腺苷蛋氨酸对妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆汁酸、肝酶指标及妊娠期结局的影响，并纳入熊去氧胆酸治疗作为对比。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2014年2月至2016年2月收治的ICP患者104例，纳入标准[4]：(1)符合ICP相关诊断标准：①妊娠中晚期出现皮肤瘙痒症状，且以四肢、手脚掌为主；②血清总胆汁酸(bile acid，TBA)水平在10 μmol/L以上；③肝功能异常，即天冬氨酸氨基转移酶(aspertate transaminase，AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)高于正常值；(2)单胎，头正位，初产妇，且未接受相关治疗；(3)分娩后皮肤瘙痒快速消退、肝功能于短期内恢复正常。排除标准：(1)药物等其他因素引起的皮肤瘙痒；(2)病毒性肝炎等其他因素导致的肝功能异常；(3)心、脑肾等主要脏器严重病变；(4)伴其他妊娠合并症。本研究已得到我院伦理委员会许可，同时签署患者和家属知情同意书，参照抽签法分作对照组和治疗组，每组52例。对照组年龄23～32岁，平均(27.64±0.51)岁；孕周28～36周，平均(32.56±0.43)周；病情程度：轻度39例，重度13例。治疗组年龄24～34岁，平均(26.34±0.48)岁；孕周27～36周，平均(33.12±0.41)周；病情程度：轻度37例，重度15例。对比2组年龄、孕周、病情程度差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 嘱患者适当卧床休息，2组治疗前3d均予以0.75mg地塞米松(重庆天圣制药有限公司，0.75mg/片，批号:20140112)口服，以促胎肺成熟，期间配合高渗葡萄糖、能量合剂、微生素类等治疗，必要时予以吸氧。对照组予以熊去氧胆酸治疗，口服250mg熊去氧胆酸(重庆康刻尔制药有限公司，50mg/片，批号:20140118)，早晚各1次。治疗组予以丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗，予以1g丁二磺酸腺苷蛋氨酸(吉林春光制药有限公司，500mg/支，批号:20140119)与250ml5%葡萄糖注射液稀释(广西桂西制药有限公司，250ml：25g，批号:20140113)，予以患者静脉滴注，1次/d。2组1个疗程均为10d，连续治疗2个疗程，定期予以患者行无创胎心监护，并复查超声，若发生胎儿窘迫、胎盘功能显著减退、羊水过少等需及时终止妊娠，并记录妊娠期结局。

1.3 指标测定 (1)标本收集：采集患者治疗前及第1个疗程结束时的外周空腹静脉血2ml，行肝素抗凝后常规分离血清待检。(2)指标检测：TBA采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒由云南金碧制药有限公司提供；AST采用免疫放射法检测，试剂盒由桂林集琦集团有限公司提供；ALT采用化学发光法检测，试剂盒由吉林恒和制药股份有限公司提供，上述操作均经同组经验丰富人员严格参照说明书情况下进行。

1.4 观察指标 比较2组瘙痒评分、胆汁酸、肝酶指标、妊娠结局。瘙痒评分标准[5]：参照相关文献评估患者治疗前及治疗结束时瘙痒情况，总分值0～4分，无瘙痒计0分；偶尔发育计1分；间断性瘙痒计2分；间断性瘙痒且伴症状波动计3分；持续性瘙痒，日夜未见改变计4分。

2 结果

2.1 治疗前后2组瘙痒评分比较 治疗前，2组瘙痒评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组瘙痒评分均有缓解，治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组瘙痒评分治疗前后比较 n=52,分,±s

2.2 治疗前后2组胆汁酸水平比较 治疗前，2组胆汁酸水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组胆汁酸水平均有降低，治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别治疗前治疗后t值P值对照组39.21±6.3016.34±3.2723.2340.000治疗组39.17±6.2812.07±3.1527.8150.000t值0.0326.782P值0.9740.000

2.3 治疗前后2组肝酶指标水平比较 治疗前，2组肝酶指标水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组肝酶指标均有降低，治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 2组妊娠期结局比较 治疗组羊水污染、胎儿窘迫、早产、剖宫产、Apgar评分<7分率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

3 讨论

ICP作为妊娠期严重并发症，存在复发性，症状能够于分娩后快速消失，也可于服用雌激素避孕药或者再次妊娠后复发，不仅能够引起程度不一的皮肤瘙痒，还可导致患者出现恶心、呕吐、乏力、失眠、食欲减弱等症状，同时也可增加围产儿的病死率[6]。相关研究报道，多数ICP患者存在肝功能异常，其血清TBA水平显著高于同孕期的健康者，TBA具有一定的细胞毒性，能够使线粒体膜与细胞膜产生损伤，增加生物膜通透性，进而使肝酶(AST、ALT)由细胞外溢出，增加其血清浓度，进一步影响肝功能[7]。我院研究结果显示，治疗前患者TBA、AST、ALT水平显著高于治疗后，证实ICP患者存在肝功能异常。ICP治疗的主要目的是最大程度的缓解母体症状，改善胎儿的预后。

组别AST治疗前治疗后t值P值ALT治疗前治疗后t值P值对照组153.67±26.8457.82±11.6423.6260.000162.70±29.3462.57±12.5622.0140.000治疗组154.52±26.5145.93±9.7427.7260.000162.11±29.3051.35±10.2025.7440.000t值0.1635.6490.1036.204P值0.8710.0000.9190.000

表4 2组妊娠期结局比较 n=52,例(%)

熊去氧胆酸是一种亲水性胆汁酸，对肝脏可起到多重的保护作用，能够发挥疏水性胆汁酸的替代作用，使其细胞毒性降低；同时也可介导母体与胎儿之间的跨滋层胆汁酸的转运，使血清中孕激素硫酸化的代谢产物降低，从而使其肝胆管系统功能恢复正常；此外还能够发挥一定的抗氧化应激、细胞凋亡的功效，进而可改善胎儿预后[8]。我院研究结果显示，经熊去氧胆酸治疗后患者瘙痒评分、TBA、AST、ALT虽有一定改善，但妊娠期结局不理想，羊水污染、胎儿窘迫、早产、剖宫产、Apgar评分<7分等几率相对较高。丁二磺酸腺苷蛋氨酸的主要成分是腺苷蛋氨酸，是机体组织中的生物活性物质，能够经生理性疏基化何物前体及甲基供体参与机体的主要代谢反应，进而发挥治疗目的[9]。我院研究结果显示，治疗后2组瘙痒评分均有改善，但丁二磺酸腺苷蛋氨酸组瘙痒评分低于熊去氧胆酸组，表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸能够显著缓解患者瘙痒症状，减轻其痛苦，机制可能与丁二磺酸腺苷蛋氨酸能够经甲基化作用阻止儿茶芬胺雌激素的活性，避免雌激素对胆盐、胆汁等成分造成的不良影响，进而使患者症状得到改善[10]。同时思美康组治疗后TBA、AST、ALT水平也明显低于熊去氧胆酸组，表明思美康能够有效调节TBA、AST、ALT水平的分泌，改善肝功能，其机制可能与丁二磺酸腺苷蛋氨酸能够经疏基化反应使TBA发生硫酸化，进而使血清TBA水平降低，使其代谢系统的解毒功能得到改善，同时也可阻止或者减轻胆酸、毒物等对肝细胞的影响，改善肝功能，进而降低AST、ALT水平[11]。分析本研究结果可见，丁二磺酸腺苷蛋氨酸组妊娠期结局显著优于熊去氧胆酸组，表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸可有利于妊娠期结局的改善，降低围产儿的发病率，笔者认为可能与丁二磺酸腺苷蛋氨酸对于患者血清TBA、AST、ALT的改善作用更明显有关，多项研究表示，TBA水平过高能够使游离胎盘绒毛静脉发生收缩，造成血管痉挛，进而导致胎盘血流受到影响，容易发生胎儿窘迫；且TBA、AST、ALT等水平升高能够使胎儿结肠的机械运动加重增加羊水污染的可能性，进而影响新生儿Apgar评分[12]。

1OvadiaC,WilliamsonC.Intrahepaticcholestasisofpregnancy:Recentadvances.ClinDermatol,2016,34:327-334.

2DixonPH,WilliamsonC.hepathophysiologyofintrahepaticcholestasisofpregnancy.ClinResHepatolGastroenterol,2016,40:141-153.

3ParízekA,SimjákP,CernyA,etal.Efficacyandsafetyofursodeoxycholicacidinpatientswithintrahepaticcholestasisofpregnancy.AnnHepatol,2016,15:757-761.

4 乐杰主编.妇产科学.第7版.北京:人民卫生出版社,2007.212-214.

5 中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015).临床肝胆病杂志,2015,31:1575-1578.

6HubschmannAG,OrzechowskiKM,BerghellaV.SevereFirstTrimesterRecurrent?IntrahepaticCholestasisofPregnancy:ACaseReportandLiteratureReview.AJPRep,2016,6:e38-e41.

7 胥银宇.妊娠期肝内胆汁淤积症胆汁酸、肝酶指标对围生儿预后的影响.中国实用妇科与产科杂志,2008,24:445-446.

8 江旭芬,俎德学,汪琳健.熊去氧胆酸与S-腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症.实用药物与临床,2013,16:474-475.

9 古丽夏西·莫合衣提江,李玲,王冬梅.丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗重度妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效研究.中国全科医学,2012,15:3624-3627.

10 蔡林燕.丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗ICP的疗效及针对妊娠不同时期患者的作用.中国妇幼保健,2016,31:1297-1300.

11 廖小萍.妊娠期肝内胆汁淤积症两种治疗方法比较.中国医药科学,2011,1:70-71.

12 黄满辉,张翠.妊娠期肝内胆汁淤积症胆汁酸、肝酶指标对妊娠结局的影响.中国医药科学,2014,4:158-160.

Effects of transmetil on bile acid,liver enzyme indexes and pregnancy outcome of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy

CAIYanhong.

DepartmentofObstetrics,HealthCenterofDiaoluoshanTownship,QiongzhongLiNationality&MiaoNationalityAutonomousCounty,Hainan,Qiongzhong572921,China

Objective To investigate the effects of transmetil on bile acid,liver enzyme indexes and pregnancy outcome of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP).Methods One hundred and four patients with ICP who were admitted and treated in our hospital from February 2014 to February 2016 were divided into control group (n=52)andobservationgroup(n=52)accordingtolotmethod.The52patientsincontrolgroupweretreatedbyursodeoxycholicacid,however,theother52patientsinobservationgroupweretreatedbytransmetil.Thepruritusscore,bileacid(TBA),liverenzymeindex[aspertatetransaminase(AST),alanineaminotransferase(ALT)]andpregnancyoutcomewereobservedandcomparedbetweentwogroups.Results After treatment,the pruritus scores (1.26+0.13) in observation group were significantly lower than those (2.53±0.27) in control group (P<0.05).ThelevelsofTBA(12.07±3.15)μmol/Lwereobviouslylowerthanthose(16.34±3.27)μmol/Lincontrolgroup(P<0.05).ThelevelsofAST(45.93±9.74)U/A,ALT(51.35±10.20)U/Ainobservationgroupweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup(57.82±11.64)U/A,(62.57±12.56)U/A,respectively(P<0.05).Moreovertheincidenceratesoffetaldistress7.69% (4/52),amnioticfluidpollution3.85% (2/52),premature3.85% (2/52),cesareansection25.00% (13/52),Apgarscore<7points1.92% (1/52)inobservationgroupweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup,whichwere23.08% (12/50),15.38% (8/52),17.31% (9/52),44.23% (23/52),13.46% (7/52),respectively(P<0.05).Conclusion The transmetil has definite therapeutic effects on ICP,which can effectively reduce the levels of bile acid and liver enzyme indexes of patients and can improve pregnancy outcome.

transmetil; intrahepatic cholestasis of pregnancy; bile acid; liver enzyme;pregnancy outcomes

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.08.009

项目来源：海南省自然科学基金项目(编号:811206)

572921 海南省琼中黎族苗族自治县吊罗山乡卫生院妇产科

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1002-7386(2017)08-1155-03

2016-11-08)