肝硬化合并静脉血栓栓塞症的临床诊治

陈淑靖， 朱 蕾， 蒋进军

复旦大学附属中山医院呼吸科，上海 200032

·论 著·

肝硬化合并静脉血栓栓塞症的临床诊治

陈淑靖， 朱 蕾， 蒋进军*

复旦大学附属中山医院呼吸科，上海 200032

目的： 探讨肝硬化合并静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)的临床特征及诊治要点。方法： 回顾分析复旦大学附属中山医院2004年1月至2015年12月期间收住入院的23例VTE合并肝硬化患者的临床特征及治疗预后。结果： 观察期内 VTE合并肝硬化患者的发生率为0.8%。23例患者中男性16例，女性7例，年龄43～84岁，平均(55.7±10.1)岁。肝硬化A级患者(n=9)血清蛋白及血红蛋白含量高于肝硬化B级、C级患者(n=14)，差异有统计学意义(P<0.05)；A级患者凝血功能和血肌酐水平优于B级、C级患者，其D-二聚体水平及血小板含量略低于B级、C级患者，但两组间各项指标差异无统计学意义。73.9%的患者也有恶性肿瘤病史。18例患者接受低分子肝素治疗；5例患者未接受抗凝治疗，其中3例死亡。结论： 肝硬化患者也有静脉血栓形成风险，需要早期诊断，及时治疗。

肝硬化；深静脉血栓形成；肺栓塞

因为肝脏合成凝血因子和凝血抑制因子减少/失衡导致凝血酶原时间延长和国际标准化比率增高，且多伴有血小板减少[1]，肝硬化患者被普遍认为很少会出现深静脉血栓形成或肺动脉栓塞等并发症[2]。但Sogaard等[3]研究发现，患有肝硬化的患者其静脉血栓栓塞患病风险非但不会降低，反而会增加，且深静脉血栓形成发生率高于肺动脉栓塞。随后在亚洲人群中也得到了类似的结果[4]，肝硬化患者的静脉血栓栓塞发生率显著高于非肝硬化人群且在晚期肝硬化患者中的发生率更高。目前尚缺乏我国人群的相关数据。因此，本研究从复旦大学附属中山医院静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)数据库中回顾性分析VTE患者合并肝硬化的发生率，总结其临床特点，并结合文献探讨其发生的可能原因及治疗策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析复旦大学附属中山医院自2004年1月至2015年12月期间住院治疗的VTE患者的病历资料，所有患者均有血管CT影像学和静脉超声检查明确诊断。共收集VTE患者2 727例，合并有肝硬化患者23例(0.8%)，其中患有肺栓塞(pulmonary embolism, PE)14例、深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)6例，PE+DVT者3例。23例VTE患者中男性16例，女性7例，年龄43～84岁，平均(55.7±10.1)岁。患者一般资料详见表1。同期，该院所有疾病的住院总人数为834 377例，其中肝硬化病例7 382例，住院VTE发生率是0.33%，住院肝硬化患者VTE发生率是0.31%。

表1 VTE伴肝硬化患者临床资料

MT：恶性肿瘤(malignant tumor)；LMWH：低分子肝素(low molecular weight heparin)

1.2 研究方法 查阅所有VTE合并肝硬化患者的住院病史，登记性别、年龄、肝功能Child-Pugh分级和评分以及是否合并肿瘤。根据CT影像学及静脉彩超等检查明确肺动脉栓塞和下肢深静脉血栓形成诊断。记录实验室检查结果，包括血常规、生化指标、凝血功能、D-二聚体，临床上与静脉血栓相关的首发症状。在VTE数据库中，匹配出与研究对象有相同合并肿瘤病史的非肝硬化患者15例，要求性别和肿瘤类型一致，除外其他内外科并发症。同样收集其所有相关的临床资料，其中胃癌1例和肝癌1例未能匹配到患者，2例均无腹腔积液症状。

2 结 果

2.1 一般资料 根据Child-Pugh分级法，肝硬化A级9例，B级和C级分别为13例和1例。发生静脉血栓栓塞的肝硬化患者中，A级患者年龄小于B级、C级患者，但差异无统计学意义；两组患者的实验室检查结果分析中可见，A级患者血清蛋白及血红蛋白含量高于B级、C级患者，差异有统计学意义(P<0.05)；B级、C级患者患腹腔积液比例高于A级(P<0.05)；A级患者凝血功能和血肌酐水平优于B级、C级患者，其D-二聚体水平及血小板含量略低于B级、C级患者，但各项指标在两组中差异均无统计学意义(表2)。且无论在PE、DVT的分类占比、是否有门脉栓子，还是死亡率上两组患者差异均无统计学意义。结果提示肝硬化分级不同的患者在VTE相关的临床表现上无明显特征性差异。

表2 不同肝硬化严重程度患者临床特点的比较

*P<0.05与VTE+肝硬化A级患者相比

2.2 与静脉血栓相关的首发症状 17例肝硬化合并肺栓塞患者中(含深静脉血栓形成3例)，首发拟诊症状为：气促7例(41.2%)，胸闷2例、咯血2例及咳嗽各2例(11.8%)，胸痛1例(5.9%)；另有3例是单纯以呕血和腹胀为主诉住院，后因D-二聚体升高行肺动脉CTA发现肺栓塞；均无下肢不适主诉。6例肝硬化合并深静脉血栓形成患者中，首发拟诊症状均为下肢肿胀(痛)，行下肢静脉彩超后明确栓塞部位，分别为右下肢深静脉血栓形成4例，左股总静脉血栓形成1例，双下肢深静脉血栓形成1例。

2.3 静脉血栓的肿瘤相关因素分析 23例患者中17例(73.91%)有恶性肿瘤病史，其中肝癌12例，胃癌2例，食管癌1例，卵巢癌1例，多发性骨髓瘤1例；所有患者均无VTE家族遗传史，无骨折、创伤、手术史，无育龄期需要口服避孕药的妇女，无自身免疫性疾病病史。2 727例VTE患者数据库中，合并有恶性肿瘤病史700例(25.67%)，显著低于本研究中合并恶性肿瘤病史的发生率(P=0.000)。这可能与肝硬化导致肝癌的高相关性有关。

通过匹配患有肿瘤病史的肝硬化与非肝硬化病例分析比较发现，在肿瘤背景基本一致的情况下，VTE合并肝硬化的患者年龄较无肝硬化者轻，且血小板水平更低、合并腹腔积液发生率更高(P<0.05)，有无腹腔积液与死亡率正相关(r=0.604，P=0.000)，与肝硬化本身的临床特点相符。两组患者在PE和DVT的发生率以及死亡率上差异无统计学意义。但合并有肝硬化患者的门脉栓子发生率高于无肝硬化患者(58.8%vs20%，P<0.05)，可能与肝硬化患者门脉高压有关(表3)。

表3 患肿瘤的VTE合并肝硬化和不合并肝硬化患者临床特点的比较

*P<0.05与VTE+肿瘤史患者相比

2.4 治疗措施及转归 18例患者接受低分子肝素治疗，12 h/次，皮下注射，其中4例(22%)华法林序贯，以每次2.5 mg/d口服为起始，根据INR再调整华法林剂量直至目标值2.0～3.0；5例患者因有凝血功能紊乱，出血风险极大，未接受抗凝治疗，其中3例(60%)因多器官功能衰竭死亡。最终18例患者病情稳定出院，5例患者住院期间死亡(4例PE，1例PE+DVT)，除上述3例未抗凝治疗死亡外，另2例患者因多器官功能衰竭而死亡(表1)。

3 讨 论

目前认为深静脉血栓形成与肺血栓栓塞症实质上是一种疾病过程在不同部位、不同阶段的表现，两者合称为VTE[5-6]。大多数肺血栓栓塞症的血栓来源于深静脉血栓形成，大部分首先是在下肢腓肠肌静脉丛部位形成血栓，随后向近段延伸至膝部、股部，并脱落造成肺栓塞[7]。国内尚无确切的VTE流行病学资料。有文献[8]报道内科住院患者中VTE的患病率约为12%。针对内科不同疾病合并VTE的荟萃分析(纳入标准为前瞻性或横断面研究)显示[9]，COPD急性加重期肺栓塞发生率为15.8%；急性失代偿心力衰竭患者肺栓塞发病率为7.6%[10]。回顾性研究显示，肾病综合征患者肺栓塞发生率为17%～32%[11-12]；恶性肿瘤住院患者VTE的发生率为2%[13]。国外多项研究[4,14-22]结果显示，肝硬化患者的VTE发生率为0.5%～4.7%，DVT的发生率(0.4%～4.7%)要高于PE的发生率(0%～0.9%)，DVT合并PE的发生率为0.05%～0.28%。肝硬化失代偿期患者的VTE发生率(0.82%～2.6%)略高于代偿期患者的发生率(0.80%～0.81%)，相应地，失代偿期患者的住院期间死亡率(18.6%)也略高于代偿期患者的死亡率(16.8%)，可能与疾病本身严重程度有关。本研究结果显示VTE患者中合并肝硬化的发生率为0.8%，与Sogaard等[3]报道的约0.6%相仿；肝硬化患者中发生VTE为0.31%，远低于已有文献报道的内科疾病合并肺栓塞的发生率，但死亡率高达22%。Sogaard等[23]也发现，在发生静脉血栓栓塞症后的30 d内随访中，患有肝硬化的DVT患者死亡风险高于无肝硬化患者，患有肝硬化的PE患者死亡风险高于无肝硬化患者；门静脉血栓患者的30 d内死亡风险在肝硬化患者组和无肝硬化患者组内无显著差异。PE是肝硬化合并VTE患者最常见的死亡原因[23]，与本研究结果基本一致，所有住院期间死亡的患者均有PE的诊断。

从本研究结果来看，73.9%的VTE合并肝硬化患者有恶性肿瘤病史，其中肝癌占70.6%，胃癌占11.8%，食管癌、卵巢癌以及多发性骨髓瘤各占5.9%。恶性肿瘤病种比例与Stein等[13]报道的略有差别，其回顾性分析了20年的出院资料，发现恶性肿瘤住院患者VTE的发生率为2%，而同期无恶性肿瘤住院患者VTE发生率仅1%，VTE发生率最高的是胰腺癌(4.3%)，其次为脑癌(3.5%)、骨髓增生性/淋巴造血系统肿瘤(2.9%)、胃癌(2.7%)；肝癌VTE发生率仅为1.8%，略高于膀胱癌(1.0%)和唇、口腔、咽部恶性肿瘤(<0.6%)。在中国，由于慢性肝炎发病率高，本研究中可见60.9%的肝硬化病有慢性乙型肝炎病因，且目前认为原发性肝癌主要在病毒性肝炎后肝硬化基础上发生的。因此对于VTE合并肝硬化的目标人群，其肝癌比例肯定有别于国外恶性肿瘤在VTE中的发生率排序。此外，Jonathan等[24]回顾了30年的VTE患者资料后提出，VTE可能是肝病患者潜在的癌症标志物，推测与VTE及肝硬化的发病机制以及凝血抗凝系统异常有关。而本研究中在肿瘤背景相似的情况下，VTE合并肝硬化患者相较无肝硬化患者更容易有门脉栓子，提示肝硬化门静脉高压会导致门静脉系统血流迟缓、淤积，血管内皮损伤，激发凝血机制，使血栓易在门静脉系统内形成。

部分凝血活酶时间(partial thromboplastin time, PTT)和血清蛋白被认为是VTE的独立危险因素，PTT越高，血清蛋白越低，VTE发生的风险越大[16]。如若合并恶性肿瘤，由于肿瘤细胞的促凝和细胞素作用，会使患者更趋向于高凝易栓状态。对于肝硬化患者，部分PT和INR已有延长，是否还需要抗凝，剂量是否需要调整，目前尚无定论。但从目前的文献报道来看：首先，INR的延长并不能对慢性肝病患者VTE的发生起保护作用[25]。其次，肝素的使用并不明显增加肝硬化患者的出血风险[26]。对于门静脉血栓，预防性或治疗性使用固定剂量或体质量调整剂量的低分子肝素是安全有效的，但对于肝硬化患者的肺栓塞和深静脉血栓形成的抗凝治疗因缺乏临床前瞻性的研究结果，仍需根据患者具体情况进行治疗和评估[27]。

综上所述，肝硬化的疾病状态不是VTE的保护因素，值得所有内外科医生重视。一旦患者出现VTE的相关症状，应及时完善肺动脉CTA/双下肢静脉彩超等检查以明确诊断，这对患者的治疗和预后起着相当重要的作用。确诊患者如无法耐受抗凝治疗则死亡率极高。除非有明确的活动性出血或极大的出血风险，抗凝治疗是有助于改善患者预后，必要时可酌情减量使用。

[ 1 ] AMITRANO L, GUARDASCIONE M A, BRANCACCIO V, et al.Coagulation disorders in liver disease[J].Semin Liver Dis, 2002, 22(1):83-96.

[ 2 ] HEIT J A, SILVERSTEIN M D, MOHR D N, et al.Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study[J].Arch Intern Med,2000, 160(160): 809-815.

[ 3 ] SOGAARD K K,HORVATH-PUHO E,GRONBAEK H,et al.Risk of venous thromboembolism in patients with liver disease: a nationwide population-based case-control study[J].Am J Gastroenterol,2009,104(1):96-101.

[ 4 ] NG K J,LEE Y K,HUANG M Y,et al.Risks of venous thromboembolism in patients with liver cirrhosis: a nationwide cohort study in Taiwan[J].J Thromb Haemost,2015,13(2):206-213.

[ 5 ] 王吉耀.内科学[M].2版.人民卫生出版社,2010:64-67.

[ 6 ] 王 雷，吴卫华，刘奇志，等.超声弹性成像评价不同阶段静脉血栓的初步研究[J].中国临床医学,2013,20(3): 388-389.

[ 7 ] 蔡柏蔷,徐 凌,郭淑静,等.北京协和医院肺栓塞基础病因的变迁[J].中华结核和呼吸杂志,2001, 24(12):715-717.

[ 8 ] MARKEL A.Prevention and treatment of venous thromboembolism.International Consensus Statement (guidelines according to scientific evidence) [J].Int Angiol,2006, 25:101-161.

[ 9 ] 王 芳,程兆忠,王镜銮,等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞发生率的荟萃分析[J].中华医学杂志,2013, 93(24):1868-1871.

[10] 葛 兴,史旭波,马长生.急性失代偿心力衰竭患者肺栓塞发生率的荟萃分析[J].临床荟萃,2014,29(11):1213-1216.

[11] CHERNG S C, HUANG W S, WANG Y F, et al.The role of lung scintigraphy in the diagnosis of nephrotic syndrome with pulmonary embolism[J].Clin Nucl Med,2000, 25(3):167-172.

[12] 李世军,郭锦洲,左 科,等.膜性肾病静脉血栓栓塞症的临床研究[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2012, 21(1):29-34.

[13] STEIN P D, BEEMATH A, MEYERS F A, et al.Incidence of venous thromboembolism in patients hospitalized with cancer[J].Am J Med,2006, 119(1):60-68.

[14] NORTHUP P G, MCMAHON M M, RUHL A P, et al.Coagulopathy does not fully protect hospitalized cirrhosis patients from peripheral venous thromboembolism[J].Am J Gastroenterol, 2006,101(7):1524-1528.

[15] GULLEY D, TEAL E, SUVANNASANKHA A, et al.Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in cirrhosis patients[J].Dig Dis Sci,2008, 53(11):3012-3017.

[16] GARCIA-FUSTER M J, ABDILLA N, FABIA M J, et al.Venous thromboembolism and liver cirrhosis [J].Rev Esp Enferm Dig,2008,100(5):259-262.

[17] WU H, NGUYEN G C.Liver cirrhosis is associated with venous thromboembolism among hospitalized patients in a nationwide US study[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010, 8(9):800-805.

[18] LESMANA C R, INGGRIANI S, CAHYADINATA L, et al.Deep vein thrombosis in patients with advanced liver cirrhosis: a rare condition? [J]Hepatol Int,2010, 4(1):433-438.

[19] ALI M, ANANTHAKRISHNAN A N, MCGINLEY E L, et al.Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in hospitalized patients with cirrhosis: a nationwide analysis[J].Dig Dis Sci, 2011, 56(7):2152-2159.

[20] ALDAWOOD A, ARABI Y, ALJUMAH A, et al.The incidence of venous thromboembolism and practice of deep venous thrombosis prophylaxis in hospitalized cirrhotic patients[J].Thromb J,2011, 9(1):1.

[21] KOHSAKA S, NAGAI T, YAEGASHI M, et al.Pulmonary embolism and deep venous thrombosis in hospitalized patients with liver cirrhosis[J].Hepatol Res, 2012, 42(4):433-434.

[22] YANG Y,ZHANG X Z,NG H S,et al.The effect of chronic liver disease on venous thromboembolism among medically managed patients in Singapore General Hospital[J].Thromb Res, 2015, 136(3):548-551.

[23] SOGAARD K K, HORVATH-PUHO E, MONTOMOLI J, et al.Cirrhosis is associated with an increased 30-day mortality after venous thromboembolism[J].Clin Transl Gastroenterol,2015, 6(7):e97.

[24] MONTOMOLI J, ERICHSEN R, SOGAARD K K, et al.Venous thromboembolism and subsequent risk of cancer in patients with liver disease: a population-based cohort study[J].BMJ Open Gastroenterol,2015, 2(1):e000043.

[25] DABBAGH O, OZA A, PRAKASH S, et al.Coagulopathy does not protect against venous thromboembolism in hospitalized patients with chronic liver disease[J].Chest, 2010,137(5): 1145-1149.

[26] GOMEZ CUERVO C, BISBAL PARDO O, PEREZ-JACOISTE ASIN M A.Efficacy and safety of the use of heparin as thromboprophylaxis in patients with liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis[J].Thromb Res, 2013, 132(4):414-419.

[27] Under the auspices of the Italian Association for the Study of Liver Diseases (AISF) and the Italian Society of Internal Medicine (SIMI).Hemostatic balance in patients with liver cirrhosis: Report of a consensus conference[J].Dig Liver Dis,2016, 48(5):455-467.

[本文编辑] 叶 婷， 贾泽军

The clinical features of venous thromboembolism in patients with cirrhosis

CHEN Shu-jing, ZHU Lei, JIANG Jin-jun*

Department of Pulmonary Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To explore the clinical features and key points in treatment and diagnosis of venous thromboembolism (VTE) combined cirrhosis.Methods： Clinical data of 23 patients with venous thromboembolism combined cirrhosis were analyzed retrospectively.Results： The incidence rate of VTE combined cirrhosis was 0.8%.Sixteen males and seven females were enrolled in this study, aged from 43 to 84 years old with an average age of (55.7±10.1) years old.The levels of blood albumin and hemoglobin of A level liver cirrhosis patients (n=9) were obviously higher than B level and C level liver cirrhosis patients (n=14,P<0.05).The blood coagulation and serum creatinine in A level patients were better than B level and C level patients, and the D dimer and blood platelet was slightly lower than B level and C level patients, but no statistical significance was found between two groups.There were 73.9% patients had malignant tumor history.Eighteen patients received low molecular weight heparin for treatment.Five patients did not receive any anticoagulation therapy, and three of them died during hospitalization.Conclusions： The physicians should pay attention to the risk of the cirrhotic patients with VTE developing, and its need for early diagnosis and timely treatment.

cirrhosis; deep venous thrombosis; pulmonary embolism

2016-08-13 [接受日期] 2017-01-12

上海市科委重点项目(15DZ1930602),上海市卫生局应用研究项目(20134056),上海市公共卫生三年行动计划重点学科建设项目传染病与卫生微生物学(15GWZK0102).Supported by Shanghai Municipal Science and Technology Commission (15DZ1930602), Shanghai Municipal Public Health Bureau (20134056), and Shanghai Three-Year Plan of the Key Subjects Construction in Public Health-Infectious Diseases and Pathogenic Microorganism (15GWZK0102).

陈淑靖，博士，主治医师.E-mail: justceria@gmail.com

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-64041990, E-mail: jinjundoc@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160805

R 575.1

A