高LH血症/卵巢颗粒细胞瘤1例病例分析

程 炜，孙爱军

（1．北京市顺义区妇幼保健院，北京 101300；2．北京协和医院，北京 100010）

・病例分析・

高LH血症/卵巢颗粒细胞瘤1例病例分析

程 炜1，孙爱军2

（1．北京市顺义区妇幼保健院，北京 101300；2．北京协和医院，北京 100010）

R737.33

1 病历回顾

1.1 病例报告

王×，33岁，未婚，有性生活史，病案号：2072843，ID 40630993。月经稀发5年，发现左卵巢肿物2+年。患者平素月经规律，3～5/30天，量中，痛经（-）。2011年11月始无诱因出现月经稀发，3～4天/40天～2个月，间断中药调理无效。2013年8月因停经5+月至外院就诊。查：LH：30.12 IU/L，FSH：7.49 IU/L，E2：66.78 pmol/L，T：1.94 nmol/L，妇科超声提示：子宫3.4×3.5×2.3 cm，内膜0.3 cm，左卵巢内可见一偏实性结构，大小约2.3×2.0 cm，边界尚清，内回声欠均，周边及内部可见较丰富的血流信号，甲功及相关肿瘤标记物未见明显异常。考虑pcos，给予“达英-35，1片，qd”周期口服，撤血（+）。用药期间患者自觉易出汗，无其他不适。2013年10月停用“达英-35”，监测BBT，分别于2013年12月15日及2014年2月28日自然行经，经量较少。2014年3月始定期予“达芙通，10 mg，qd”撤血（+），监测BBT为单相，间断复查LH均在较高水平（30～50 IU/L），余未见明显异常，超声监测左卵巢肿物无明显改变。2014年11月～2015年8月给予“克龄蒙”周期性治疗。于2015年9月复查性激素：LH：42.82 IU/L，FSH：3.14 IU/L，E2：28.00 pg/mL，T：0.56 ng/mL。超声提示：子宫：4.0×3.2×2.1 cm，内膜：0.2 cm，左附件区可见低回声，大小约2.7×1.8 cm，形态规则，边界清，周边及内部见较丰富血流信号。停用克龄蒙2个月于2015年11月入我院准备手术治疗卵巢肿物，入院后行核磁检查提示垂体左翼低强化，考虑垂体微腺瘤不除外。暂停手术。出院后自2016年1月28日开始达英-35治疗2个周期，末次月经2016年4月4日。2016年4月11日超声提示左附件区实性结节（3.2×2.0 cm），周边及内部见条状血流信号。入院要求手术。

既往史：平素身体健康状况一般，否认慢性病史、传染病史、手术、外伤及输血史，否认食物及药物过敏史，预防接种史不详。

个人史：生于原籍，无外地久居史。否认疫区、疫水接触史，否认特殊化学品及放射性物质接触史。无吸烟饮酒等不良嗜好。

婚育史：未婚，有性生活史。G2P0，2次早孕人流史。

月经史：初潮12岁，行经天数3～5天，月经周期30天，末次月经2016年4月4日（达英-35）。

家族史：否认家族性肿瘤病、遗传性疾病病史。

查体：乳房5级，乳周、脐下无长毛。妇检：外阴：已婚型，阴毛女性分布；阴道：畅；宫颈：光，可见纳囊；宫体：子宫后位，正常大小，质中，活动可，无压痛；双附件：右附件区未及明显异常；左附件区增厚，未及明确包块，无压痛；三合诊：同前。

1.2 辅助检查

2015-11-18MR：垂体左翼低强化（5.9×5.6 mm），考虑微腺瘤不除外。性激素6项（2016年4月5日月经第2日）：LH7.51 IU/L；FSH0.87 IU/L；E2＜5 pg/mL；T0.21 ng/mL；PRL9.02 ng/mL；P0.64 ng/mL。阴超（2016年4月11日）：子宫3.8×3.7×2.6 cm，内膜0.3 cm；左附件区可见低回声，大小约3.2×2.0 cm，形态规则，边界尚清，周边及内部见条状血流信号；右卵巢2.1×1.6 cm，最大切面卵泡数7～8个。

1.3 入院诊断及处理

诊断：左侧卵巢肿物；高LH血症；继发闭经；垂体微腺瘤。

患者反复检查血LH异常升高，监测卵巢实性肿物，有增大伴血流信号，存在手术指征。于2016年5月6日全麻下行“腹腔镜盆腔粘连松解+左卵巢囊肿剔除术”，术中见：左卵巢饱满增大，直径4 cm，与左侧盆壁之间可见少量膜状粘连。左卵管伞端粘连受限于卵巢外侧极，内聚。右卵管伞端粘连受限于卵巢外侧极。钝性分离左卵巢周与侧盆壁之间膜状粘连。剪开卵巢皮质，暴露卵巢实质内肿瘤，可见为黄色脂质样肿物，质硬，与周围卵巢组织尚有界限，但血流丰富，肉眼可辨的全部切除。冰冻病理提示性索间质肿瘤。术后病理为：左卵巢颗粒细胞瘤。

2 病例特点

1.育龄女性，33岁，未婚，有性生活史，G2P0。

2.月经稀发3年，发现左卵巢肿物2+年。

3.多次性激素检查LH异常升高，见表1。

4.诊断：曾诊断为PCOS，后发现垂体微腺瘤，现因卵巢肿物有增大行手术治疗。

5.针对高LH血症，治疗过程中曾使用“达英-35”、“克龄蒙”、“达芙通”等，只有“达英”可有效降低LH。

6.手术病理为：左卵巢颗粒细胞瘤。

表1 多次性激素检查结果

3 问题解析

3.1 月经稀发常见病因

月经稀发最主要的原因是排卵障碍。而排卵障碍的病因包括：①中枢性：下丘脑垂体功能抑制；②卵巢性：原发卵巢功能不全、卵巢早衰等；③PCOS；④其他内分泌因素：如甲状腺功能异常、高泌乳素血症等。

3.2 卵巢实性肿物有哪些疾病

卵巢实性肿物多为恶性肿瘤，形态不规则，肿块内部回声强弱不均，如生殖细胞肿瘤（无性细胞瘤、内胚窦瘤）、性索间质肿瘤（颗粒细胞瘤等）、转移性肿瘤等。

少数卵巢良性肿瘤也可为实性，如良性Brenner瘤、纤维瘤、卵泡膜细胞瘤、硬化性间质瘤等。

3.3 PCOS诊断正确吗？

本患者月经稀发甚至有闭经，曾查BBT单相，确实存在有稀发排卵或不排卵，且LH升高，LH/FSH＞3。按照日本的PCOS诊断标准，非常重视LH升高的诊断价值，可以疑诊PCOS。但是PCOS除了月经异常外，高雄也是重要的表现。2006年欧洲AES标准中高雄即是必备标准。目前国际通用的仍是2003年的鹿特丹诊断标准，即：①稀发排卵或无排卵，②高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症，③卵巢多囊性改变，上述3条中符合2条，并排除其他可能导致高雄或排卵障碍的疾病。2010年我国也出台了卫生部的行业诊断标准，本标准更重视排卵障碍的意义，将其作为必备标准。本患者只有月经稀发，无高雄、无卵巢多囊样改变，因此诊断不能成立。

3.4 本患者适合使用“达芙通”吗？

达芙通属于半合成孕激素，可将增殖期子宫内膜转化为分泌期内膜，定期撤血以保护内膜，用于体内有一定雌激素基础的患者。单纯达芙通不能降低LH，不能改善排卵，也不能降雄。因此，本患者不适宜使用达芙通。

3.5 本患者适合使用“克龄蒙”吗？

克龄蒙是复方制剂，前11片为戊酸雌二醇2 mg，后10片为戊酸雌二醇2 mg+醋酸环丙孕酮1 mg。其序贯剂型可用于人工周期治疗，不会对中枢产生反馈抑制等影响，因此不降低血中LH水平.本患者不适合使用克龄蒙。

3.6 本患者有高雄表现吗？

高雄表现包括：1、临床表现：痤疮，多毛；2、高雄激素血症：目前尚无明确统一的判定高雄激素血症的生化指标及诊断标准。通常选用的指征有以下3个：1.总睾酮、2.游离睾酮、3.游离睾酮指数（FAI=总睾酮/SHBG浓度×100）；任何一个指标高于实验室参考正常值即可作出诊断。

本患者无高雄表现。

3.7 FSH和LH的合成分泌基础知识

FSH和LH是由垂体的促性腺激素分泌细胞合成、分泌，在维持女性正常生理周期方面起重要作用。FSH和LH皆由α和β两个亚单位肽链以共价键结合形成，α亚单位结构相同，而β亚单位结构不同。β亚单位是决定激素功能的特异性结构，必须与α亚单位结合才能拥有生物学活性。

FSH的主要作用于卵巢颗粒细胞，生理作用是直接促进生殖细胞发育和雄激素向雌激素的转化；FSHR在卵泡颗粒细胞和睾丸支持细胞中表达；FSH主要受抑制素负性调控。

LH的主要作用于卵巢的卵泡膜细胞，生理作用包括刺激卵泡膜细胞合成雄激素，促进孕激素、雌二醇和抑制素A的合成和分泌，引发排卵；LHR在卵泡膜细胞、颗粒细胞及睾丸间质细胞中表达；LH主要受下丘脑GnRH正性调节[1]。

3.8 FSH和LH合成及分泌受什么调控

3.8.1 FSH和LH合成及分泌的促进因子主要是下丘脑的GnRH

GnRH正常情况下以非持续脉冲方式分泌，这是增加促性腺激素的必需条件。GnRH的脉冲频率对FSH和LH的影响是不同的，脉冲频率越快，越有利于LH分泌，脉冲频率越慢，越有利于FSH分泌。因此，GnRH的脉冲频率将显著影响LH和FSH是否的绝对量及比值。那么，什么会影响GnRH的脉冲频率呢？最明显的影响因子是雌二醇，它可引起GnRH脉冲频率增加，进而增加LH释放；孕激素可减少GnRH脉冲从而降低LH；另外，下丘脑内神经元网络系统的许多因子均可对GnRH脉冲发挥微调作用，如去甲肾上腺素可刺激其释放，类阿片则抑制，多巴胺可发挥刺激与抑制的双重作用。

3.8.2 FSH和LH合成及分泌的负反馈调节系统则不同

LH主要受性腺甾体系统调节，其中最重要的是雌激素，其可减少促性腺激素基因表达从而抑制FSH和LH分泌，但是在月经中期，高浓度的雌激素可产生强烈的正反馈刺激LH峰从而诱发排卵。FSH主要受激活素-抑制素-卵泡抑制素系统调节，其中最重要的是抑制素的抑制作用。

3.9 LH升高有哪些原因

了解了上述LH合成的部位和调节的因素，可以推理得出：①垂体发生增生性疾患如肿瘤等，可导致LH合成增加；②下丘脑GnRH脉冲的频率增加时，将增加垂体LHβ基因的表达，从而导致LH分泌增多。

3.10 LH升高可见于哪些疾病

①PCOS；PCOS患者中LH升高的机制是因为下丘脑GnRH脉冲频率过快时。其次，高雄激素血症也是促进LH分泌增多的原因。

②排卵障碍：LH升高也可能存在于单纯无排卵的妇女之中。其可能机制包括：GnRH的脉冲分泌紊乱导致LH分泌增多；持续的雌激素内环境正反馈促进垂体前叶LH的分泌，而抑制FSH的分泌；孕酮水平持续低下导致负反馈减少导致LH分泌增多。排卵本身或者使用外源性孕激素都会使LH的脉冲幅度降低，平均LH及LH/FSH的比值降低。因此排卵障碍患者持续的相对高水平雌激素以及低水平孕酮，可导致LH升高。

③垂体瘤：LH是由垂体的促性腺激素分泌细胞合成分泌，因此垂体微腺瘤可增加LH分泌。本患者存在垂体微腺瘤，可能是高LH血症的病因。

3.11 为何“达英-35”可以降低LH？

达英-35是短效口服避孕药的一种，每片含醋酸环丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg，是人工合成的17-羟孕酮衍生物。达英-35可通过其高效孕激素成分，负反馈抑制下丘脑GnRH的分泌从而降低LH；其次，达英-35可下调垂体对LHRH的反应性，直接抑制垂体前叶促性腺激素分泌，使LH和FSH都降低。因此达英-35可发挥降低LH、降雄、抑制卵泡发育及内源性雌激素合成、抑制排卵的满意效果。

3.12 颗粒细胞瘤的要点复习

卵巢颗粒细胞瘤（granulosa cell tumor，GCT）是最常见的卵巢性索间质肿瘤，占卵巢肿瘤的1%～2%，占卵巢恶性肿瘤的3%～5%。GCT呈低度恶性，以较长的自然病程及晚期复发而闻名。GCT始源于性腺间质，可表现为分泌雌激素的特征；另外，卵泡内膜及卵巢间质也可有明显黄素化，以致雄激素增加，在较大的、囊性的GCT中可出现男性化征象。GCT可分泌多种激素，主要有雌激素、抑制素（inhibin）、孕酮、雄激素、抗苗勒激素等[2]。

GCT的治疗大多数GCT患者就诊时期别早，预后良好。一旦确诊，首选全面分期手术；对于I期的有生育要求的年轻女性可行保守性手术治疗，如患侧附件切除术；但对临床期别较晚和具有高危因素（术前肿瘤破裂、高核分裂相或分化差）的I期患者应慎重选择术式并加强随访，或可使用辅助性化疗或放疗，但辅助放化疗价值尚未得到证实。对其长期随访是非常必要的。GCT有内分泌功能，因此在随访监测中，其AMH、抑制素的分泌可作为监测复发的有效指标，而雌激素因为缺乏敏感性，不作为监测随访的指标。

3.13 高LH血症与卵巢恶性肿瘤有关系吗？

近年来，许多学者提出卵巢恶性肿瘤是促性腺激素依赖性肿瘤，FSH和LH可促进卵巢恶性肿瘤的发生。

体外实验发现，FSH和LH可以通过多种信号传导途径调控基因表达，产生促进卵巢细胞增殖、加快细胞代谢率、生成异常血管、增强细胞黏附力等多种诱导细胞恶性转化的作用。因此，FSH、LH在卵巢上皮细胞恶性改变过程中可能起着重要作用[3]。

有动物实验发现，通过转基因和敲除特定基因使小鼠血FSH和LH水平升高后，卵巢上皮性癌的发生率升高；当缺陷小鼠生成的抑制素减少、FSH增加后，易发生卵巢性索间质肿瘤；当缺陷小鼠生成过量LH时，卵巢颗粒细胞肿瘤的发生率增加[4]。还有动物实验提出LH可能会通过改变血清激素水平和调节细胞周期来促进肿瘤的发展[5]。

但目前研究大都在体外细胞实验和动物实验水平，尚需更深入的研究加以证实。

3.14 本患者后面还需要如何处理呢？

本患者主要有两方面问题需要后续处理：①卵巢颗粒细胞瘤：由于患者有生育要求，术前不能明确卵巢肿物性质，术中冰冻提示性索间质肿瘤，仅仅进行了患侧卵巢肿物剔除，而术后病理回报为卵巢颗粒细胞瘤。因此，后面还需要进行患侧附件切除术，必要时还需化疗并定期随访卵巢情况。②高LH血症、月经异常问题：需观察、监测血LH，必要时复查头颅MRI，若垂体腺瘤有增大或是LH持续升高，可考虑行手术切除垂体腺瘤。

4 讨 论

回顾本病例，推测患者由于垂体微腺瘤导致GnRH脉冲异常形成高LH，继发月经稀发，而长期高LH可能诱发卵巢颗粒细胞瘤。从这份病例中，我们充分体会到掌握妇科内分泌的基础知识是非常重要的，需要知其然更知其所以然。月经病是妇科内分泌最常见的疾病，往往又是病因最多、最值得思考的疾病。应仔细询问病史、完善相关检查后，诊断病因，结合患者生育等要求给予个体化治疗。临床可应用的性激素类药物种类繁多，医生需要了解药物的作用机理合理使用。避孕药及人工周期药物都可出现撤药出血，但适应症和机理差之千里，不可随意使用。

[1] 葛秦生.《实用女性生殖内分泌学》,人民卫生出版社,2008.

[2] 连利娟.《林巧稚妇科肿瘤学》,人民卫生出版社.第4版.2006.

[3] 王鸿雁,王常玉.促性腺激素与卵巢恶性肿瘤发生的关系.中华妇产科杂志,2008,43(8):635-637.

[4] Chen X,Aravindakshan J,Yang Y,er al.Early alterations in ovarian surface epithelial cells and induction of ovarian epithelial tumors triggered by loss of FSH receptor.Neoplasia,2007,9:521-531.

[5] Nagaraja AK,Agno JE,Kumar TR,et al.Luteinizing hormone promotes gonadal tumorigenesis in inhibin-deficient mice[J]. Molecular and Cellular Endocrinology,2008,294(1):19-28.

本文编辑：刘欣悦

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ISSN.2095-8803.2017.01.016.03