非艾滋病相关的中枢神经系统隐球菌感染预后分析

朱纪婷， 李丽华， 李智文， 林艾羽

非艾滋病相关的中枢神经系统隐球菌感染预后分析

朱纪婷1， 李丽华2， 李智文1， 林艾羽1

目的 探讨影响非艾滋病相关的中枢神经系统隐球菌感染预后的相关因素，建立有效合理的预测模型。 方法 回顾性分析100例非艾滋病相关性中枢神经系统隐球菌感染患者的临床资料，利用多元Logistic回归对影响预后的因素进行统计建模分析。 结果 基础疾病(x10)、脑实质受累(x4)、脑脊液糖与血糖比值(x7)、首次脑脊液隐球菌培养阳性率(x13)、首次脑脊液隐球菌墨汁染色涂片阳性率(x12)与预后影响(y)有紧密联系，线性回归方程为：y=1/[1+exp(-z)]，其中，z=0.781x10+2.287x4+0.707x7+1.134x13-1.837x12-4.420。通过Hosmer-Lemeshow等混合检验发现所得模型是合理的，通过样本检测发现平均准确率高达84%。 结论 非艾滋病相关的中枢神经系统隐球菌感染的预后与宿主存在的基础疾病、脑实质有无受累、脑脊液糖与血糖比值、首次脑脊液隐球菌墨汁染色图片阳性率、首次脑脊液真菌培养阳性率相关程度较大。

隐球菌属； 脑膜炎，隐球菌性； 中枢神经系统感染； 预后； 回归分析

新型隐球菌性脑膜炎和脑炎是临床常见的中枢神经系统真菌感染性病变，是由新型隐球菌感染脑膜和脑实质引起的中枢神经系统亚急性或慢性炎症性改变。新型隐球菌临床表现复杂，发病早期易误诊或漏诊，晚期缺乏有效的药物治疗，故病残率和病死率较高。隐球菌感染的预后是多因素共同作用的结果，与受累部位、自身免疫状态、确诊时间、抗真菌药物治疗方案、隐球菌类型、新型隐球菌对抗真菌药物的敏感性等因素有关[1]。本研究旨在探讨21个指标,即性别、年龄、基础疾病等对非艾滋病(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)相关中枢神经系统隐球菌感染的预后的影响程度。笔者回顾性分析2010年1月-2014年8月非AIDS相关性中枢神经系统新型隐球菌性感染确诊患者100例的临床资料，采用SPSS 22.0统计软件建立多元Logistic回归分析模型，Hosmer-Lemeshow等检验验证模型的精准率，以期更好地为隐球菌感染提供更好的预后预测，指导诊断及早期治疗。

1 对象与方法

1.1 对象 100例中，男性61例，女性39例，年龄中位数41.5岁(6～73岁)，随访期限为开始治疗后2年。新型隐球菌性脑膜炎和脑炎诊断标准如下[2]：(1)亚急性或慢性起病，患者头痛，伴有低热、恶心、呕吐和脑膜刺激征表现;(2)腰椎穿刺检查提示颅内压增高；脑脊液常规生化检查呈现明显的“三高一低”，即压力、细胞数及蛋白高，糖低;(3)病原学检查提示脑脊液涂片找隐球菌(+)或培养见隐球菌生长;(4)影像学发现有脑膜增强反应和脑实质内的局限性炎症病灶。入选标准：病例符合上述诊断标准，通常包括前2项，在同时满足第3项时入选。排除标准：仅临床疑诊，未行腰椎穿刺检查或腰椎穿刺检查未见隐球菌者。

1.2 方法 收集患者的一般资料、基础疾病、入院时病程、症状体征、脑脊液检查、影像学检查、肝肾功能、治疗方案、转归等临床资料，建立数据库，进行回顾性分析。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件，疾病预后为因变量，因变量呈二项分布，好转为0，无好转为1。可能影响预后的因素共21个，包括性别、年龄、基础疾病、病程、发热、脑实质受累、基础肾功能、基础肝功能、药物使用(皮质激素、伏立康唑、两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑)、首次脑脊液致病菌检出率(真菌培养、墨汁涂片)、颅内压(治疗前)、脑脊液改变[白细胞数、蛋白质、氯、糖(脑脊液糖与血糖比值)]为自变量。根据SPSS统计分析软件，将数据代入进行统计处理。自变量指标说明及赋值见表1。选择75例进行建模分析，对自变量和因变量进行必要的分类编码，并对自变量进行自动筛选，在Logisitc回归参数中采用“向后LR法”(backward LR，表示向后筛选变量且变量剔除出模型的依据是极大似然估计原则下的似然比卡方，剔除变量的标准是0.1)逐步回归得到对因变量影响最大的自变量，最终得到仅含有5个自变量的方程，这5个自变量分别为x10、x4、x7、x13、x12。

表1 指标变量赋值表

1 mmH2O=9.78 Pa.

2 结 果

2.1 模型结果 模型最终的表达式为y=1/[1+exp(-z)]，其中，z=0.781x10+2.287x4+0.707x7+1.134x13-1.837x12-4.420。当y≥0.5时，结果为预后死亡；当y<0.5时，结果为正常(表2)。本研究显示，非AIDS相关的中枢神经系统隐球菌感染的预后影响与脑实质有无受累、脑脊液血糖下降程度、首程真菌培养阳性率、首次隐球菌墨汁染色图片阳性率相关程度较大。

表2 多元Logistic回归

2.2 模型结果检验 对模型系数进行混合检验，df(自由度)为5时，取显著性水平为0.05，卡方取值为26.891，超过临界值11.07。在模型摘要中，最大似然平方的对数值(-2loglikelihood=46.525)用于检验模型的整体性拟合效果，该值在理论上服从卡方分布，上面给出的卡方临界值11.07，因此，最大似然对数值检验通过。似然比函数的自然对数值对样品数目很敏感，作为补充和参照，需要Hosmer-Lemeshow检验。该检验依然以卡方分布为标准，但检验的方向与常规检验不同：要求其卡方值低于临界值而不是高于临界值。取显著性水平0.05，考虑到自由度数目df=8，卡方临界值为15.507。作为Hosmer-Lemeshow检验的卡方值4.784，<15.507，检验通过。后面的Sig值为0.780，据此也可以判知Hosmer-Lemeshow检验可以通过。另外，Hosmer和Lemeshow检验的列联表中观测值(observed)与期望值(expected)也是逐渐趋于接近的。模型的回顾性考核准确率是88.5%。取剩下的25例病例(未参加建模的病例)进行测试，正确率是21/25，计算出预测正确率是84%。

3 讨 论

中枢神经系统隐球菌感染在临床中病情严重，过程复杂，即使进行3月的抗真菌处理，死于隐球菌病的患者仍有15%～20%[3]。本研究利用多元Logistic回归方法对非AIDS相关的中枢神经系统隐球菌预后的影响因素进行统计建模分析。研究结果表明，本病的预后与有无基础疾病、脑实质受累、脑脊液糖下降程度、首次脑脊液墨汁涂片阳性率、首次脑脊液真菌培养阳性率相关程度较大。

基础疾病的Sig置信度为0.206(>0.05)，表明宿主存在基础疾病对预后可能存在影响。新型隐球菌性脑膜炎和脑炎好发于免疫力低下的人群，如AIDS患者、应用免疫抑制剂及抗肿瘤化疗药物的患者等。宿主的基础情况可直接影响到患者的预后，基础疾病严重的患者预后可能较差[4-5]。此次研究将糖皮质激素或免疫抑制剂治疗、器官移植、恶性肿瘤、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、慢性消耗性疾病(如糖尿病、高血压病、肺结核、重大手术或外伤后)、慢性肝炎等9种常见基础疾病列入研究范畴进行统计。在本研究中，将宿主的基本情况粗略的以患有基础疾病的个数进行统计，有一定的限制性，但也提供了一定的临床意义。

临床表现中，脑实质受累胜算比值Exp(B)9.846，其胜算比值大于其他影响因素，代表其对预后的影响权重最大，作用最为明显。因此认为脑实质是否受累，是预后中影响最大的因子，这与临床吻合，重症脑炎更易发生死亡或遗留严重后遗症。文献报道，脑脊液压力增高反映了患者中枢神经系统感染的严重程度，直接影响预后[6]。但在本研究中，未发现颅内压的改变是影响预后的因子，考虑可能与本实验中颅压高的患者多数已于早期安装了储液囊有关。当然，也有可能是样本量偏少的原因，有待加大样本量进一步研究。

脑脊液检查中，脑脊液糖降低一直是隐球菌脑膜炎或脑炎的特征表现之一，而多个文献都提出，脑脊液糖与血糖比值的降低程度预示着更不良的结局[4,7]，本研究结果也与之相符。本研究首次脑脊液培养阳性，与预后呈负相关，这与Phillips等在2015年的研究一致[8]。本研究中脑脊液隐球菌培养阳性率并不高，因此首次脑脊液隐球菌培养阳性往往提示早期感染更严重，预后更差。有趣的是，本研究发现，首次脑脊液墨汁染色涂片阳性却提示预后可能较好，这在其他文献中并未提及，考虑可能与疾病得到早期诊治从而改善预后有关。

在新型隐球菌感染的治疗中，激素的使用对预后的影响一直存在争议，在一项研究中，发现激素的使用是不满意疗效的预测因子(OR=4.5，P=0.031)[9]；但另一个研究显示，2组患者激素的使用有差异，在治疗成功组有更多的患者使用了激素，且Logisic回归分析显示，未使用激素是“90 d治疗失败”的预测因子(OR=7.905，P=0.024)[10]。2项研究的结果是相反的，所以激素的使用对预后的影响暂不清楚，指南也未推荐。在本研究中，也并未发现使用激素对预后的影响。抗真菌药物治疗方面，两性霉素B或两性霉素B联合氟胞嘧啶常被作为急性期(诱导期)治疗的一线用药，而氟康唑因其较低的毒性常作为巩固和维持期治疗的首选用药[11]。而近年来新型三唑类药物伊曲康唑和伏立康唑对新生隐球菌显示了较好的敏感性。很多文献发现，在隐球菌治疗成功组发现有更多的患者选择含有两性霉素B的治疗方案。但是上述研究多是回顾性研究，患者的治疗方案不是随机分配，入院时一般情况良好或耐受性较好的患者可能更容易选择两性霉素B治疗。在本研究中，试图将是否使用各种药物与预后进行分析，但未得到与预后相关的结果。由于新型隐球菌性脑膜炎的疗程较长，单一用药易产生耐药性，效果欠佳，且上述药物药理学作用机制各不相同，宜联合用药提高疗效，并减少不良反应。

本研究模型预测准确率为84%，且最终构建的模型中仅包含5个自变量，模型较为直观、精炼。然而，由于本研究中用于构建模型的原数据偏少，预测精度降低，因而需对原始数据进行进一步的扩充。

[1] Li S S, Mody C H. Cryptococcus[J].ProcAmThoracSoc, 2010,7:186-196.

[2] 吴 江. 神经病学[M]. 北京:人民卫生出版社, 2005:205-206.

[3] Alanio A, Desnos-ollivier M, Dromer F. Dynamics of Cryptococcus neoformans-macrophage interactions reveal that fungal background influences outcome during cruptococcal meningoencephalitis in humans[J].MBio, 2011,2(4):e00158-11.

[4] Zhong Y H, Tan F, Li M,etal. Comparisons of presentations and outcomes of cryptococcal meningitis between patients with and without hepatitis B virus infection[J].IntJInfectDis, 2014,20:31-36.

[5] Spec A, Raval K, Powerly W G. End-stage liver disease is a strong predictor of early mortality incryptococcosis[J].OpenForumInfectDis, 2015,3(1):197-202.

[6] Majumder S, Mandal S K, Bandyopadhyay D,etal. Prognosticmarkers in AIDS-related cryptococcal meningitis[J].JAssocPhysiciansIndia, 2011,59:152-154.

[7] 郑 卉, 王冬梅, 李明月, 等. 94例成年隐球菌性脑膜脑炎患者的临床特点分析[J]. 中华神经医学杂志, 2015,14(8):821-824.

[8] Phillips P, Galanis E, Mac Dougall L,etal. Longitudinal clinical findings and outcome among patients with Cryptococcus gattii infection in British Columbia[J].ClinInfectDis, 2015,60(9):1368-1376.

[9] Liao C H, Chi C Y, Wang Y J. Different presentations and outcomes between HIV-infected and HIV-unifected patients with Cryptococcal meningitis[J].JMicrobiolImmunolInfect,2012,45(4):296-304.

[10] 关家龙, 李粤平, 蔡卫平. 艾滋病合并隐球菌脑膜炎临床预后影响因素分析[J].中国艾滋病性病, 2014,20(5):319-330.

[11] Perfect J R, Dismukes W E, Dromer F,etal. Clinical practice guidelined for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of America[J].ClinInfectDis, 2010,50(3):291-322.

(编辑：何佳凤)

The Prognostic Analysis of Cryptococcal Infections of Central Nervous System in Non-Acquired Immune Deficiency Syndrome Patients

ZHU Jiting1, LI Lihua2, LI Zhiwen1, LIN Aiyu1

1. Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China; 2. Department of Neurology, The Third Hospital of Xiamen, Xiamen 361011, China

Objective To discuss the relevant factors affecting the prognosis of cryptococcal infections of central nervous systeminnon-acquired immune deficiency syndrome (AIDS) patients and to establish effective and reasonable forecast models. Methods With retrospective analysis of 100 cases with cryptococcal infections of the central nervous system in non-AIDS patients, multivariate logical regression analysis was used to conduct statistical analyses of the data. Results The underlying diseases (x10), parenchymal involvement(x4), the glucose ratio of cerebrospinal fluid (CSF) to the blood(x7), CSF cryptococcus cultivate positive rate(x13), and the cryptococcus ink staining smear positive rate(x12)on the initially collected CSF, were closely correlated with the outcome (y). And thelinear regression equation was: y=1/[1+exp(-z)], of which z=0.781x10+2.287x4+0.707x7+1.134x13-1.837x12-4.420. By means of the hybrid tests, e.g. the Hosmer-Lemeshow test, it was found that the model was reasonable and that the average accuracy was as high as 84% based on sample tests. Conclusion This study shows that the prognosis of the cryptococcal infections of the central nervous system innon-AIDS patients is largely correlated with the host underlying conditions, parenchymal involvement, cerebrospinal fluid glucose drops, positive rate of cryptococcus culture, and ink staining smear on the initially collected CSF.

Cryptococcus; meningitis, cryptococcal; central nervous system infections; prognosis; regression analysis

2016-08-24

福建省卫生厅青年科研课题B类项目(2013-2-42)

1.福建医科大学 附属第一医院神经内科，福州 350005； 2. 厦门市第三医院 神经内科，厦门 361011

朱纪婷，女，主治医师. Email:zjtzjt11@yeah.net

R379.5； R515.2； R519.4

A

1672-4194(2017)01-0040-04