托吡酯抗癫痫治疗对糖代谢的影响

石文芳

河南驻马店市中心医院急诊科 驻马店 463000

托吡酯抗癫痫治疗对糖代谢的影响

石文芳

河南驻马店市中心医院急诊科 驻马店 463000

目的 观察癫痫患者服用托吡酯后血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数等变化，评估托吡酯对于抗癫痫治疗的临床意义及局限性。方法 回顾性分析2014-06—2016-05我院神经内科门诊及住院的78例癫痫患者临床资料，随机分成2组，托吡酯组40例给予托吡酯治疗，丙戊酸钠组38例给予常规的丙戊酸钠治疗，分别于治疗前和治疗后3个月、6个月检测2组糖代谢指标差异及不良反应发生情况。结果 2组治疗后体质量、胰岛素、IR、瘦素及脂联素比较差异有统计学意义(P<0.05)。托吡酯不良反应发生率为12.5%，显著低于丙戊酸钠组的23.7%，差异有统计学意义(P<0.05)。 结论 (1)癫痫患者葡萄糖代谢存在异常，抗癫痫药物对癫痫患者糖代谢存在影响；(2)托吡酯与丙戌酸钠均会导致癫痫患者糖代谢指标出现不同程度的下降或升高，故两种药物是否可作为理想药物尚待进一步研究，建议临床合理选用抗癫痫药物，尽可能减少药物不良反应。

癫痫；托吡酯；糖代谢；血糖；胰岛素

癫痫属大脑皮质异常放电引起的综合征[1]。癫痫可在任何年龄段发病，据报道其临床总发病率为7.0‰，尤以儿童和老年人群发病率最高[2]。癫痫具有典型的长期反复发作性特点，需要长期服用药物控制病情发作。有报道认为，抗癫痫药物与糖代谢异常等有一定的关联性，至于其中的原因及作用机制还不清楚[3]。本文以糖代谢变化为研究视角，分析服用抗癫痫药物托吡酯对治疗癫痫的临床疗效及局限，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 纳入标准 参照1981年国际抗癫痫联盟协会关于典型分类及1989年关于癫痫综合征的分类标准：(1)病情首次发作且未给予抗癫痫治疗；(2)未服用过可能影响糖代谢药物；(3)无糖代谢异常疾病史；(4)遵医嘱性尚可，能自然进食或按规律服药；(5)经MRI或CT检查证实无大脑损伤。排除标准：(1)合并糖尿病、高血压、甲状腺疾病、垂体疾病、颅脑损伤、肾功能不全等；(2)性发育异常；(3)有烟酒嗜好。所有患者试验及分组均获得知情同意，并签署知情同意书。1．2 研究方法 将78例癫痫患者随机分成托吡酯组40例和丙戊酸钠组38例。托吡酯组男20例，女20例；年龄18～48(29.6±3.6)岁；癫痫发作类型：全身性发作19例，部分性癫痫发作14例，其他综合征7例。丙戊酸钠组男21例，女17例；年龄19～47(28.9±3.5)岁；癫痫发作类型：全身性发作20例，部分性癫痫发作12例，其他综合征6例。2组年龄、性别，癫痫发作类型等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．3 治疗方法 丙戊酸钠组采用丙戊酸钠(湖南省湘中制药有限公司生产，国药准字：H43020874；规格：0.2 g×100 片)治疗。初始剂量5～10 mg/(kg·d)，每天分2～3 次口服，之后每周递增 5～10 mg/(kg·d)，至能控制发作为止，单日最大量≤ 30 mg/(kg·d)。托吡酯组采用托吡酯(商品名：妥泰，西安杨森制药有限公司生产，国药准字：H20020555，规格：25 mg×60 片)治疗，初始剂量 50 mg ，晚间口服，持续 1 周，随后每周增加剂量 50～100 mg，分 2 次服用，并根据病情改善情况酌情调整，以200 mg 为最低剂量。

1．4 评价指标 (1)分别于治疗前和治疗后3个月、6个月，计算体重指数(BMI)，采集空腹静脉血3 mL测量糖代谢指标，包括血糖、胰岛素、胰岛素抵抗、脂联素及血清瘦素等。其中胰岛素抵抗指数(IR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。(2)记录药物不良反应，包括乏力、胃肠道症状、嗜睡、体质量增加等。

2 结果

2．1 2组体质量比较 托吡酯组治疗后3个月、6个月体质量持续下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。丙戊酸钠组治疗后3个月、6个月体质量先升后降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。托吡酯组体质量均低于丙戊酸钠组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前和治疗后3个月、6个月体质量变化比较 (kg，±s)

2．2 2组血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数比较 与治疗前相比，2组治疗后3个月和6个月血糖水平均呈总体下降趋势(P<0.05)，组间比较无显著性差异(P>0.05)；2组治疗后3个月和6个月胰岛素水平均出现不同程度上升，托吡酯组高于丙戊酸钠组(P<0.05)；治疗后3个月和6个月托吡酯组HomaIR水平出现下降，而丙戊酸钠组则持续升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后3个月和6个月托吡酯组脂联素水平表现为持续升高，相反丙戊酸钠组则表现为稳中下降，差异有统计学意义(P<0.05)；血清瘦素指标上托吡酯组治疗后3月和6个月呈持续下滑，丙戊酸钠组则呈连续上升，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数、脂联素指标比较 (±s)

注：与丙戊酸钠组比较，*P<0.05

2．3 不良反应 托吡酯组胃肠道症状2例，体质量增加2例，嗜睡1例，不良反应发生率12.5%；丙戊酸钠组体质量增加3例，嗜睡2例，胃肠道反应2例，乏力2例，不良反应发生率23.7%。2组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

3．1 癫痫与葡萄糖代谢的相关性研究 文献报道，70%～80%的原发性癫痫属于颞叶癫痫，其中80%的颞叶癫痫病灶分布在颞叶海马，因此常说的癫痫又称海马癫痫[4]。分析海马癫痫的病理，发现其与胶质增生有直接关系。部分癫痫患者术后病理活检证实其病灶存在较为明显的胶质增生现象，局部神经元缺失。由此预设性推导当脑部健康神经元受抑制、活力下降，从而导致葡萄糖代谢减低时，会在PET(正电子发射计算机断层扫描)脑显像上显示出低代谢状态。跟进性研究表明，多数颞叶癫痫患者可在颞叶部位发现局限性葡萄糖代谢减低或升高的病灶[5]。有研究从EEG、MR诊断一致性角度评价癫痫患者PET准确性，认为葡萄糖代谢异常的特异性检查，结合EEG、MR检查基本可作为定位致痫灶的检查方法。不过也有报道认为，相比于MRI，PET在检测葡萄糖代谢异常方面的灵敏度和精确度要更高。

3．2 抗癫痫药物的作用机制分析 目前，大部分抗癫痫药物作用机制大体相似，主要表现有以下几点：(1)通过抑制大、小脑皮层及海马神经的钙质内流，以保护大脑的神经元；(2)选择性阻断对脑电压有依赖的钙离子通道，以减少脑内神经元群痫样发作时放电的持续时间及点位数目；(3)拮抗谷氨酸、红藻氨酸受体，以降低神经元兴奋度；(4)增强γ-氨基丁酸介导的神经抑制功效。托吡酯(妥泰)属于新型抗癫痫药物，广泛应用于各种部分性发作、全身性发作癫痫以及难治性癫痫的单药或添加治疗[6]。托吡酯治疗癫痫的作用机制大体与上述描述基本一致，且该药本身药代动力学良好，吸收和利用度高，对控制患者糖代谢异常有一定的效果，与丙戊酸钠一起成为目前治疗癫痫的主流药物之一。

3．3 托吡酯、丙戊酸钠对癫痫患者体质量、糖代谢的影响 目前，尚不清楚托吡酯对改变癫痫患者体质量的作用机制，临床应用发现，托吡酯会导致成人患者体质量降低，而丙戊酸钠则相反，会导致患者体质量增加[7]。本文表1显示，托吡酯组治疗后3个月、6个月体质量持续下降，与治疗前比较差异明显(P<0.05)，而丙戊酸钠组则表现为先升后降，总体体质量高于托吡酯组(P<0.05)，与王馨[7]报道相符。

血糖、胰岛素、脂联素、瘦素等是反映和评估糖代谢的主要参考指标，目前越来越多的研究开始转向抗癫痫药物对癫痫患者糖代谢指标的影响分析，以糖代谢指标变化来评估药物疗效及安全性[8]。胰岛素是反映血糖、蛋白质及脂肪代谢性的核心指标，胰岛素抵抗(IR)则是评价胰岛素浓度变化的重要分析指标，对评估病理生理变化极具参考意义，脂联素主要用于评估机体对胰岛素抵抗性，瘦素的作用则是向中枢神经反馈营养状况及脂肪含量，由此指导患者是否该调整能量摄入，加强能量消耗。

结合国内外相关文献及本文研究结果，发现托吡酯、丙戊酸钠可改变癫痫患者糖代谢，且与体质量有一定的内在关系。糖代谢是维持能量均衡的重要因素，有报道对2型糖尿病或肥胖患者使用托吡酯，发现其能够大大提高骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的敏感性，降低血糖，减轻胰岛素抵抗。本文表2可以看出，托吡酯组治疗后3个月、6个月胰岛素抵抗指数持续下降，与上述报道相符，原因可能是胰岛素敏感性增强所致，但丙戊酸钠组却呈相反的上升趋势，胰岛素水平也同样随之上升，反映出丙戊酸钠对于癫痫患者胰岛素抵抗指数、胰岛素的影响尚有不确定性。另外，从脂联素和瘦素指标上看，托吡酯组与丙戊酸钠组均呈完全相反的走向，原因本质上仍与体质量变化有一定的关联性，体质量变化会反映到脂联素和瘦素水平变化上，其中原因及远期影响仍需进一步研究。体质量增加、胃肠道反应、嗜睡等被认为抗癫痫药物的常见不良反应，本文托吡酯组为12.5%，显著低于丙戊酸钠组的23.7%(P<0.05)，说明托吡酯安全性更高，不过由于样本量及随访时间的问题，其远期安全性仍待商榷。

综上所述，托吡酯与丙戌酸钠对癫痫患者糖代谢的影响有相反、分化性的差异，因此本文尚难以作出理想药物的肯定性评价，建议临床根据患者个体特点选择合理的抗癫痫药物，既能有效控制症状发作，同时减少药物不良反应。

[1] 黄从刚，卞红强，罗正利，等．左乙拉西坦和托吡酯治疗癫痫疗效和安全性的系统评价[J]．中华神经医学杂志，2014，13(5)：499-503．

[2] 周银娥，韩蕴丽．托吡酯对癫痫患儿体质量及糖脂代谢的影响[J]．广西医科大学学报，2013，30(3)：360-363．

[3] 张艳玲．托吡酯对癫痫患儿骨代谢的影响[J]．中国妇幼保健，2012，27(21)：3 369-3 371．

[4] 付志，黄圣明．托吡酯治疗癫痫50例[J]．中国药业，2012，21(1)：65-66．

[5] 梁碧彦，黄远秋，钟伟湘，等．托吡酯、卡马西平与丙戊酸钠治疗外伤性癫痫的疗效观察[J]．中国医院用药评价与分析，2016，16(6)：758-759；760．

[6] 汪东良，彭维杰，张明，等．托吡酯对癫痫患者糖代谢的影响研究[J]．中国全科医学，2013，16(3)：249-251．

[7] 王馨．托吡酯与左乙拉西坦单药治疗癫痫患儿的疗效及安全性分析[J]．安徽医药，2014(6)：1 162-1 163；1164．

[8] 张薇．托吡酯联合丙戊酸钠治疗儿童癫痫的有效性及安全性[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(18)：6-8．

(收稿2016-12-16)

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