肌钙蛋白联合和肽素对急性心肌梗死早期诊断价值的荟萃分析

应凯强，周琳,徐丛荣

(1.长沙医学院医学检验系临床生物化学教研室，长沙 410219;2.福建中医药大学附属第二人民医院检验科，福州 350003 )

肌钙蛋白联合和肽素对急性心肌梗死早期诊断价值的荟萃分析

应凯强1，周琳1,徐丛荣2

(1.长沙医学院医学检验系临床生物化学教研室，长沙 410219;2.福建中医药大学附属第二人民医院检验科，福州 350003 )

目的 评价肌钙蛋白联合和肽素对急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)早期诊断的临床价值。方法 采用荟萃(meta)分析法,全面检索PubMed、CNKI、万方、维普等中英文数据库，收集建库至2016年5月的关于肌钙蛋白联合和肽素对AMI早期诊断的研究，用Meta-Disc1.4软件进行分析。结果 纳入19篇文献，共计11 176例研究对象。按随机效应模型计算(95%CI)，肌钙蛋白单独检测及肌钙蛋白联合和肽素检测，对AMI早期诊断的敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比(DOR)、曲线下面积(AUCROC)分别为77%(75%～79%)、92%(91%～93%)；0.85(0.85～0.86)、0.60(0.59～0.61)；5.78(4.01～8.32)、2.25(1.98～2.55)；0.22(0.18～0.28)、0.12(0.09～0.17)；32.21(23.72～43.75)、20.23(14.33～28.55)；0.911 8、0.788 8。结论 肌钙蛋白联合和肽素具有更高的敏感性，可以减少漏诊率，但单独检测具有更高的特异性和诊断准确性。

肌钙蛋白；和肽素；急性心肌梗死；荟萃分析

和肽素在急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)发生后的数min至4 h即可明显升高，升高的时间早于肌钙蛋白(troponin, Tn)，且性质稳定，是较为理想的生物学标志物[1-3]。但和肽素的发现与研究历史较短，临床应用时间不长，临床上对肌钙蛋白联合和肽素的诊断价值也尚不完全清楚。因此，有必要收集国内外有关于肌钙蛋白联合和肽素用于AMI早期检测的文献，对其进行荟萃(meta)分析，以明确其对AMI诊断的价值。

1 材料和方法

1.1 文献检索策略 检索PubMed、CNKI、万方数据库和维普等数据库，检索年限为建库至2016年5月。英文检索词：troponin、copeptin、acute myocardial infarction；中文检索词：肌钙蛋白、和肽素、急性心肌梗死。检索采用主题词与自由词相结合的原则，由2位研究者独立完成，并进行讨论校对。手工检索纳入文献的参考文献，防止遗漏。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究类型 国内外已发表的关于联合肌钙蛋白与和肽素检测用于诊断AMI的诊断性实验研究，可以提取出4格表数据，语种限定为中文和英文。

1.2.2 研究对象 临床根据病史、典型临床表现、心电图(ECG)检查证实为AMI的患者。

1.2.3 排除标准 (1)无法提供完整实验数据且无法推算出的文献；(2)重复、研究样本量较少(例数<50例)或相同实验数据的文献；(3)动物类研究文献；(4)综述类、会议文献、讲座等文献；(5)中文文献期刊来源参照2015年版科技核心期刊及北大中文核心期刊，目录外文献排除。

1.3 文献筛选与数据收集

1.3.1 文献筛选 (1)严格按照纳入/排除文献标准；(2)根据检索策略和检索词初筛文献的信息，如题目、摘要等，剔除不合格的文献；(3)阅读全文进行筛查，对不确定的资料通读分析全文后进行判断，有分歧的资料通过讨论或由第3研究者决定是否纳入；(4)处理缺失资料，一旦被排除，将不再纳入。

1.3.2 数据收集 提取的数据信息包括：第1作者姓名、文献发表时间、病例类型、敏感性、特异性等。

1.4 文献质量评价 主要参考依据为诊断准确性研究的质量评价工具QUADAS(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies)，该方法包括14个条目。每个条目都通过“是”、“否”、 “不清楚”来回答。其中，“是”表示符合此条目；“否”表示不满足此条标准或未提及；“不清楚”表示部分满足此条目或从文献中无法获取足够的信息。为了便于评分，参考Jadad 质量计分法，对每个条目进行评分。若回答“是”记2分，“不清楚”记1分， “否”记0分。若总得分为0～15 分，则说明为低质量文献，16～28分为高质量文献。

1.5 测量指标 包括敏感性(SEN)、特异性(SPE)、诊断比值比(DOR)、阳性似然比(+LR)、阴性似然比(-LR)、ROC、曲线下面积(AUCROC)、Q*指数(即AUCROC曲线右下角和左上角的连线交点。Q*越大，诊断准确性越高)等。

1.6 统计学分析 (1)分析软件：Meta-Disc1.4软件。(2)异质性评价：诊断性实验的异质性主要由阈值效应和非阈值效应引起。阈值效应通过检验Spearman相关系数(r)进行判断；非阈值效应通过检验诊断比值比(DOR)的Cochran检验Q值与I2值进行分析。异质性检验的水准为α=0.05。若P<0.05，I2>50%，则说明存在统计学异质性，采用随机效应模型；若P>0.05，I2<50%，则说明不存在统计学异质性，采用固定效应模型。计算合并效应尺度各效应量均以95%CI表示。(3)计算各研究的测量指标，绘制ROC曲线。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入研究的基本情况 严格按照纳入排除标准，初步筛选出相关文献42篇，其中英文文献33篇，中文文献9篇。通过阅读全文，以能提取4格表资料为标准，结合实际情况，最终纳入文献19篇[4-22]，其中英文文献18篇，中文文献1篇，共计11 176例研究对象，均为确诊的AMI患者，QUADAS得分均>16分，为高质量文献，发表年限为2010-2016年。纳入研究的基本情况(即单项肌钙蛋白检测对早期AMI的诊断价值)见表1；联合检测的基本情况(即肌钙蛋白联合和肽素检测对早期AMI的诊断价值)见表2。

表1 单项肌钙蛋白检测对早期AMI的诊断价值

注：a，真阳性(TP)；b，假阳性(FP)；c，假阴性(FN)；d，真阴性(TN)；Tn，肌钙蛋白；NSTEMI，非ST段抬高型心肌梗死。

表2 肌钙蛋白联合和肽素检测对早期AMI的诊断价值

注：a，真阳性(TP)；b:，假阳性(FP)；c，假阴性(FN)；d，真阴性(TN)；Tn，肌钙蛋白；NSTEMI，非ST段抬高型心肌梗死。

2.2 异质性检验与处理 通过Meta-Disc1.4软件分析发现，单项肌钙蛋白检测中r为0.759，Cochran-Q=58.66，I2>50%，P<0.05，表明研究存在异质性，由阈值效应和非阈值效应引起；肌钙蛋白联合和肽素检测的r为0.510，Cochran-Q=43.76，I2>50%，说明研究也存在异质性，由阈值效应和非阈值效应引起，但是相比单项肌钙蛋白检测而言，异质性情况有所改善。因此，需要进行异质性处理。对异质性处理如下：(1)再次检查数据是否正确录入，未发现明显问题。(2)本研究采用随机效应模型合并统计量。(3)进行初步的敏感性分析如改变纳入标准、研究质量差异等，未发现前后结果有明显问题。

2.3 肌钙蛋白单项及联合和肽素对AMI的诊断价值比较 由表3可知，在95%CI下，肌钙蛋白单项检测的敏感性(77%)低于肌钙蛋白联合和肽素检测的敏感性(92%)，说明联合检测减少了漏诊率；联合检测的阴性似然比(0.12)低于单项检测(0.22),说明联合检测在早期排除诊断AMI方面是有优势的。但是，联合检测造成了特异性(60%)相对下降，低于单项肌钙蛋白检测(85%)，有可能造成一定的误诊；从(+LR)和(-LR)来看，联合检测对于AMI诊断的价值有所下降，把握度不如单一检测。此外，联合检测的AUCROC(0.788 8)低于单项检测的AUCROC(0.911 8)，表明单项检测的诊断准确性更好。结果见图1、图2。

表3 肌钙蛋白单项及联合和肽素对AMI的诊断价值比较(95%CI)

参数肌钙蛋白肌钙蛋白联合和肽素(汇总)敏感性77%(75%～79%)92%(91%～93%)(汇总)特异性85%(85%～86%)60%(59%～61%)(汇总)阳性似然比5.78(4.01～8.32)2.25(1.98～2.55)(汇总)阴性似然比0.22(0.18～0.28)0.12(0.09～0.17)(汇总)诊断比值比32.21(23.72～43.75)20.23(14.33～28.55)AUCROC0.91180.7888Q*指数0.84410.7262

3 讨论

本研究主要通过Meta-Disc1.4软件，对肌钙蛋白联合和肽素早期诊断与排除AMI的临床价值进行了综合分析。结果显示，肌钙蛋白联合和肽素检测存在以下优势：在95%CI下时，(1)肌钙蛋白单项检测的敏感性(77%)低于肌钙蛋白联合和肽素检测的敏感性(92%)，说明联合检测减少了漏诊率，提高了早期诊断AMI的敏感性；(2)联合检测的阴性似然比(0.12)低于单项检测(0.22)，说明联合检测在早期排除诊断AMI方面是有优势的。但是，两者联合检测也存在着一些不足：(1)联合检测造成了特异性(60%)相对下降，低于单项肌钙蛋白检测(85%)，有可能造成一定的误诊；(2)联合检测的阳性似然比(2.25)低于单项检测(5.78)，说明联合检测对于AMI肯定诊断的价值有所下降，把握度不如单项检测。这也验证了肌钙蛋白是诊断AMI的确定性标志物这一结论[23]；(3)联合检测的AUCROC(0.788 8)低于单项检测的AUCROC(0.911 8)，说明联合检测对于识别患者和非患者的能力有所下降，单独检测的诊断准确性更好。

另外，从表1、表2来看，Tn的检测阈值在各文献中差异偏大，我们尝试过规定阈值是14 ng/L，但其meta结论与现有结果一致，故我们认为Tn的检测阈值对meta分析的可靠性影响较小。另外，本次纳入的19个研究中，各研究的敏感性、特异性差异较大，具体原因可能为：(1)方法学差异性(试剂、仪器、阈值等)；(2)人群差异性(患者的分期、分级、分布等)；(3)时间差异性(文献时间跨度等)。我们分析了国内外类似的meta分析结果，如：Yang等[24]meta分析表明，肌钙蛋白联合和肽素对早期诊断 NSTEMI 具有更好的敏感性，这与本研究结果相符； Lipinski等[25]、Raskovalova等[26]的meta分析结果也与本研究结果较为一致。

本研究还存在一些缺陷：(1)纳入文献的语种限定为中英文，存在局限性，可能有语言偏倚。(2)本研究使用的英文数据库主要为PubMed，可能导致结果出现误差。我们也尝试过检索其他英文数据库如Medline、EMBASE、Cochrane等，由于联合检测的文献数量不多，其他数据库文献重复率较高，因此本研究没有选择更多的数据库。(3)本研究存在异质性，虽然进行了异质性处理，如检查了原始数据正确性、采用随机效应模型合并数据以及初步的敏感性分析等，但未进行meta回归以及亚组分析，可能存在误差。基于上述，我们今后研究方向为：(1)继续扩大标本量，深入研究。同时，和肽素与其他新型标志物联合检测的文献也较少见，可以进行尝试。(2)对比分析和肽素联合肌钙蛋白、微小RNA等指标诊断价值差异的文献目前还未出现，该领域可以考虑为发展方向。(3)继续选择更多的数据库，扩大文献语种，寻求更加准确的结论。

图1 肌钙蛋白(A)、肌钙蛋白联合和肽素(B)非阈值效应的森林图(诊断比值比)

图2 肌钙蛋白(A)、肌钙蛋白联合和肽素(B)检测的ROC曲线

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(本文编辑：许晓蒙)

Value of the combination of troponin and copeptin in the early diagnosis of acute myocardial infarction: A meta-analysis

YINGKai-qiang1,ZHOULin1,XUCong-rong2

(1.TeachingandResearchSectionofClinicalBiochemistry,SchoolofLaboratoryMedicine,ChangshaMedicalCollege,Changsha410219,Hunan;2.DepartmentofClinicalLaboratory,SubsidiaryTheSecondPeople′sHospital,FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fuzhou350003,Fujian,China)

Objective To evaluate the value of the combination of troponin and copeptin in the early diagnosis of acute myocardial infarction(AMI) by a meta-analysis. Methods The studies about the application of the combination of troponin and copeptin in the early diagnosis of AMI were searched from Pubmed, CNKI, Wan Fang and VIP databases during their inception and May 2016, and were analyzed by the Meta-DiSc 1.4 software. Results A total of 19 relevant studies were enrolled, including 11 176 patients. 95%CIwas calculated with the random effect model. The sensitivity, specificity, positive likelihood ratio, negative likelihood ratio, diagnostic odds ratio(DOR) and the area under curve(AUCROC) of troponin alone and the combination of troponin and copeptin in the early diagnosis of AMI were 77%(75%-79%) and 92%(91%-93%), 0.85(0.85-0.86) and 0.60(0.59-0.61), 5.78(4.01-8.32) and 2.25(1.98-2.55), 0.22(0.18-0.28) and 0.12(0.09-0.17), 32.21(23.72-43.75) and 20.23(14.33-28.55), and 0.911 8 and 0.788 8, respectively. Conclusion The combined detection of troponin and copeptin has high sensitivity, which may reduce the rate of missed diagnosis of AMI. However, the detection of troponin alone has high specificity and diagnostic accuracy.

troponin; copeptin; acute myocardial infarction; meta-analysis

10.13602/j.cnki.jcls.2017.03.21

应凯强，1995年生，男，本科在读，医学检验技术专业。

周琳，讲师，硕士， E-mail：Linzhou12@126.com。

R541

A

2017-01-04)