头发、血浆皮质醇水平变化与抑郁症的相关性研究☆

崔利军崔伟马小红于雪竹高景娜贾海玲郑冬瑞李媛媛赵连生栗克清

·论 著·

头发、血浆皮质醇水平变化与抑郁症的相关性研究☆

崔利军*崔伟*马小红△于雪竹*高景娜*贾海玲*郑冬瑞*李媛媛*赵连生△栗克清*

目的探讨头发、血浆皮质醇水平在抑郁症发病过程中的特点及抗抑郁治疗前后的变化。方法纳入抑郁症患者47例和正常对照47名。抑郁症组给予选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗4周，分别于治疗前、治疗4周后检测头发、血浆皮质醇水平，分别采用汉密尔顿抑郁量表17项（Hamilton Depression Rating Scale-17，HAMD-17）和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评估抑郁症状和焦虑症状的严重程度及疗效。对照组不予干预，于入组时检测头发、血浆皮质醇水平。结果抑郁症组治疗前头发皮质醇水平高于对照组[（17.42±12.40）nmol/L vs.（10.22±8.00）nmol/L，P＜0.01]，血浆皮质醇水平两组间无统计学差异（P＞0.05）。抑郁症组治疗后HAMD-17总分[（10.60±4.57）vs.（24.00±4.86）]和HAMA总分[（6.30±4.86）vs.（15.78± 5.45）]较治疗前均降低（P＜0.01），治疗后头发皮质醇水平较治疗前增高[（30.53±25.75）nmol/L vs.（16.02±11.77）nmol/L，P＜0.05]，血浆皮质醇水平治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后达到临床痊愈的患者治疗前血浆皮质醇水平高于非临床痊愈的患者[（27.47±14.48）nmol/L vs.（18.30±7.11）nmol/L，P＜0.05]。抑郁症组治疗前血浆皮质醇水平与HAMD-17中的胃肠道症状因子分呈正相关（r=0.335，P=0.023），与HAMD-17总分及其他因子的相关性均无统计学意义（P＞0.05）。结论抑郁症患者头发皮质醇水平高于正常对照，经抗抑郁药治疗后头发皮质醇水平较治疗前升高。治疗前血浆皮质醇水平高的患者可能对抗抑郁药治疗更敏感，可获得更好的临床疗效。

抑郁症 头发皮质醇 血浆皮质醇 抗抑郁药 相关性研究

近年来有关抑郁症患者神经内分泌的研究越来越受到重视，尤其是下丘脑—垂体—肾上腺轴（hypothalamic pituitary adrenal，HPA）功能的改变。多项研究发现抑郁症患者血浆、唾液、尿液中皮质醇水平均高于健康人[1-3]。但皮质醇受下丘脑—垂体—靶腺轴的调控，呈脉冲式分泌[4]，有自己的昼夜分泌节律和生理周期，采集时间、样本选择以及患者所处的生理、心理环境都会对其水平产生影响，增加了分析抑郁症患者激素水平变化的难度。有研究表明头发样本能够提供长期累积性、回顾性的皮质醇水平[5]。本研究利用头发中皮质醇水平变化较稳定的特点，探讨头发、血浆皮质醇水平在抑郁症发病过程中及治疗前后的变化，并且进一步探讨头发皮质醇水平是否可以作为抑郁症及其临床特征的生物学指标，以期为抑郁症的病因、发病机制及治疗效果提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象抑郁症组来自我院2013年5月至2015年12月门诊及住院的抑郁障碍患者。入组标准：①年龄≥18岁；②符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Man⁃ual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）重性抑郁障碍诊断标准；③本次病程≥1个月；④汉密尔顿抑郁量表17项（Hamilton depression rating scale-17，HAMD-17）评分≥18分；⑤近1月未服用任何精神类药物和激素类药物。排除标准：①合并严重躯体疾病者；②伴有精神病性症状、强迫症状或精神活性物质依赖和滥用者；③妊娠或哺乳期妇女；④没有有效避孕措施的育龄妇女；⑤头发有烫染者。共纳入47例患者，其中男8例，女39例；年龄18～68岁，平均（46.23±10.84）岁；职业为专业技术人员5例（10.6%），农林牧渔水利业生产人员38例（80.9%），生产运输设备操作及有关人员3例（6.4%），其他职业1例（2.1%）；未婚2例（4.3%），已婚43例（91.5%），离异2例（4.3%）；受教育年限0～19年，平均（7.79±4.40）年。

对照组为同期招募的保定市郊区农民和保定市市区居民。入组标准：①年龄≥18岁；②躯体健康，无精神疾病既往史及家族史；③近1月未服用任何精神类药物和激素类药物；④近1月情绪稳定、睡眠良好，一般健康问卷（general health ques⁃tionnaire-20，GHQ-20）评分＜30分；⑤HAMD-17总分≤7分。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②没有有效避孕措施的育龄妇女；③头发有烫染者。共纳入47名对照，其中男14名（29.8%），女33名（70.2%）；年龄18～65岁，平均（46.77±12.63）岁；职业为专业技术人员5名（10.6%），农林牧渔水利业生产人员36名（76.6%），生产运输设备操作及有关人员1名（2.1%），其他5名（10.6%）；未婚2名（4.3%），已婚45名（95.7%），离异0（0%）；受教育年限0～19年，平均（7.74±4.58）年；GHQ-20评分9～22分，平均（13.64±2.78）分。

抑郁症组和对照组之间性别、年龄、职业、婚姻状况、受教育年限差异均无统计学意义（P＜0.05）。本研究方案经河北省精神卫生中心伦理委员会批准。所有被试签署知情同意书后纳入研究。

1.2 研究方法

1.2.1 干预方法 抑郁症组患者28例接受艾司西酞普兰治疗，剂量10～20 mg，平均（18.04±3.43）mg，19例接受舍曲林治疗，剂量50～100 mg，平均（68.42± 24.78）mg，观察4周。在治疗期间12例患者因睡眠障碍临时服用艾司唑仑，剂量1～2 mg，平均（1.82±0.41）mg治疗，未合并其他类型的抗精神病药物。对照组不给予任何干预。

1.2.2 血液皮质醇检测 抑郁症组分别在治疗前和治疗4周后于晨7:00～9:00取肘静脉血，对照组入组时于晨7:00～9:00取肘静脉血，取血后送检验科置于37℃水浴箱水浴15 min，离心5 min（3000 r/ min）后取出上清液，随即采用西门子试剂盒（型号：019308），通过化学发光分析方法检测血浆皮质醇水平。

1.2.3 头发皮质醇检测 抑郁症组分别于治疗前和治疗4周后采集头发样本，对照组于入组时采集。取材部位均位于后囟顶部，紧贴头皮但不包括毛囊，将头发剪下，按照1 cm/月的头发增长速度[6]，抑郁症组治疗前后及对照组均取近头皮端头发1 cm（因抑郁组患者的病程均≥1个月，近头皮端1 cm头发皮质醇水平对本次发病过程具有代表性）。将头发放入烧杯中，加入5 mL甲醇，采用SB-5200超声波清洗机（宁波新芝生物科技有限公司）清洗2 min（2次），用去离子水冲洗干净，于37℃恒温干燥箱内干燥8 h。干燥后的头发放入研磨罐内，采用MM400冷冻混合球磨仪（德国莱驰），用30 Hz频率研磨3～5 min，AL104-IC分析天平（METTLER TOLEDO）准确称取20 mg头发粉末，加入5 ng氘代皮质醇内标，加入3 mL甲醇，于37℃中孵育24 h以上。采用TG-16C高速离心机（上海安亭科技仪器厂）离心后取出上清液，采用WD-12水浴氮吹仪（杭州奥盛仪器有限公司）于45℃水浴中氮气吹干，加入50 μL甲醇复溶。采用安捷伦1200液相色谱仪（安捷伦）、AB3200QTRAP质谱仪（AB SCI⁃EX）应用液相色谱—质谱分析方法检测头发皮质醇水平。

1.2.4 症状评定 采用HAMD-17评估患者抑郁症状的严重程度。疗效评定指标：治疗4周后，HAMD-17总分减分率≥50%为临床有效，HAMD-17总分≤7分为临床痊愈[6]。采用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评估患者焦虑症状的严重程度。采用GHQ-20评估对照组的健康状况，量表共20个条目，总分＜30分为正常。

1.3 统计学方法应用SPSS 17.0进行统计分析。抑郁症组和对照组血浆和头发皮质醇水平、HAMD-17和HAMA总分等正态分布资料，采用均数±标准差（s）表示，两组间比较采用独立样本t检验。抑郁症组血浆和头发皮质醇水平、HAMD-17和HAMA总分治疗前后的比较均采用配对样本t检验。不同疗效患者治疗前后血浆、头发皮质醇水平的比较经重复测量方差分析后，组间比较采用独立样本t检验。患者治疗前血浆/头发皮质醇水平与HAMD-17总分及各因子分之间的相关性采用Pearson相关分析。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 抑郁症组治疗前与对照组血浆、头发皮质醇水平抑郁症组接受治疗前血浆皮质醇水平与对照组差异无统计学意义（t=1.341，P=0.184），而头发皮质醇水平高于对照组（t=2.991，P=0.004）。见表1。

2.2 抑郁症组治疗前后HAMD-17、HAMA总分抑郁症组在接受SSRIs抗抑郁药治疗4周后，共完成随访40例（40/47，85.11%），治疗后HAMD-17总分（t=15.044，P＜0.001）和HAMA总分（t=9.008，P＜0.001）均较治疗前下降。见表2。其中HAMD-17总分减分率≥50%临床有效的患者共29例（29/40，72.5%），HAMD-17总分≤7分达到临床痊愈的患者共10例（10/40，25.0%）。

2.3 抑郁症组治疗前后血浆、头发皮质醇水平抑郁症组治疗4周后，34例患者进行血浆和头发皮质醇水平的检测（6例患者拒绝采集血液和头发样本），但有8例患者因检测技术未检测出头发皮质醇结果。抑郁症组治疗后血浆皮质醇水平较治疗前差异无统计学意义（t=0.820，P=0.418），头发皮质醇水平较治疗前有所上升，差异有统计学意义（t=2.323，P=0.029）。见表3。

2.4 抑郁症组不同疗效患者之间治疗前后血浆、头发皮质醇水平抑郁症组根据治疗后HAMD-17总分进一步分为临床痊愈组10例和非临床痊愈组30例，但其中分别仅9例和25例患者治疗后完成血浆皮质醇检测，分别8例和18例患者治疗后完成头发皮质醇检测。经重复测量方差分析，血浆皮质醇水平分组主效应有统计学意义（F= 4.804，P=0.036），时间主效应无统计学意义（F= 0.793，P=0.380），分组与时间交互效应无统计学意义（F=0.141，P=0.710），进一步比较，临床痊愈组治疗前血浆皮质醇水平高于非临床痊愈组（t= 2.484，P=0.018），但治疗后血浆皮质醇水平两组间无统计学差异（t=1.193，P=0.261）。经重复测量方差分析，头发皮质醇水平时间主效应有统计学意义（F=6.174，P=0.022），分组主效应（F=0.138，P=0.714）、分组与时间交互效应（F=1.164，P= 0.293）均无统计学意义。见表4。

2.5 抑郁症组治疗前血浆、头发皮质醇水平与HAMD-17总分及各因子分之间的相关性患者治疗前血浆皮质醇水平与HAMD-17总分相关性无统计学意义（r=-0.193，P=0.198），与HAMD-17各因子分中的胃肠道症状因子分呈正相关（r= 0.335，P=0.023），与其他因子分相关性无统计学意义（P＞0.05）。患者的头发皮质醇水平与HAMD-17总分（r=0.079，P=0.619）及HAMD-17各因子分之间相关性均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 抑郁症组治疗前与对照组血浆、头发皮质醇水平（s）

表1 抑郁症组治疗前与对照组血浆、头发皮质醇水平（s）

1）与对照组比较，经独立样本t检验，P＜0.01

组别抑郁症组对照组n 47 47血浆皮质（nmol/L）20.25±11.06 17.69±6.88头发皮质醇（nmol/L）17.42±12.401)10.22±8.00

表2 抑郁症组治疗前后HAMD-17、HAMA总分（s）

表2 抑郁症组治疗前后HAMD-17、HAMA总分（s）

1）与治疗后比较，经配对样本t检验，P＜0.001

时间治疗前治疗后n 40 40 HAMD-17总分24.00±4.861)10.60±4.57 HAMA总分15.78±5.451)6.30±4.86

表3 抑郁症组治疗前后血浆、头发皮质醇水平（s）

表3 抑郁症组治疗前后血浆、头发皮质醇水平（s）

1）与治疗后比较，经配对样本t检验，P＜0.05

时间治疗前治疗后n 34 26血浆皮质醇（nmol/L）20.73±10.22 19.28±12.89头发皮质醇（nmol/L）16.02±11.771)30.53±25.75

表4 抑郁症组不同疗效患者治疗前后血浆皮质醇水平（s）

表4 抑郁症组不同疗效患者治疗前后血浆皮质醇水平（s）

1）重复测量方差分析后，与非临床痊愈组比较，经独立样本t检验，P＜0.05

组别临床痊愈组非临床痊愈组n92 5治疗前（nmol/L）27.47±14.481)18.30±7.11治疗后（nmol/L）24.90±18.26 17.25±10.06

3 讨论

皮质醇激素是HPA轴的终末产物，在抑郁症神经内分泌研究中提出抑郁症患者存在HPA轴功能失调，主要表现为以下几个方面：脑脊液中促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing fac⁃tor,CRF）增加；垂体、肾上腺体积增大；地塞米松抑制试验异常；血浆、唾液、24 h尿游离皮质醇激素水平升高，生理昼夜节律消失[7]。WEBER等[8]研究发现抑郁症患者血浆皮质醇水平在一天中不同时点（0:00、1:00、3:00、9:00、11:00、13:00、20:00、22:00）均高于正常对照组。PIWOWARSKA等[2]研究也发现抑郁症患者血浆皮质醇激素水平高于正常对照。本研究结果中抑郁症患者的血浆皮质醇激素水平与对照组无统计学差异，与上述研究结果不一致。早期杨权等[9]对抑郁症患者一天中8:00和23: 00的皮质醇激素水平进行监测，发现8:00时患者的血浆皮质醇激素水平与正常对照组无明显差异，而23:00时抑郁症患者的血浆皮质醇水平明显高于正常对照组。时点检测的血浆皮质醇激素水平，并不能准确反映患者一段时间内的平均水平，可能会造成此结果的差异，也给分析抑郁症患者的激素水平造成了困难。

头发样本对慢性物质的摄入会提供长时间的记忆[5]。RAUL等[10]采用液相色谱—质谱分析方法检测正常人群头发样本中皮质醇激素水平在5～91 pg/mg。SAUVE等[4]研究发现头发皮质醇激素水平与24 h尿游离皮质醇激素水平相一致，而与血浆、唾液皮质醇激素水平不一致，可能与血浆、唾液皮质醇激素受生理周期影响，呈脉冲式分泌有关。头发的生长速度约为（1.06±0.06）cm/月[11]。通过对健康在校研究生1 cm头发内所含皮质醇激素水平测定发现，头发皮质醇激素水平与其对应1月内平均唾液皮质醇激素水平高度相关[12]。VANAELST等[13]也发现头发皮质醇水平与时点血浆及唾液激素水平无相关性，而与几次测量的唾液皮质醇曲线下面积相关。上述研究都表明头发样本能够提供长期累积性、回顾性的皮质醇激素水平。本研究采集头发样本检测皮质醇激素水平，结果显示抑郁症组的头发皮质醇激素水平明显高于对照组，与DETTENBORN等[14]研究发现抑郁症患者头发皮质醇水平升高的结果相一致。

既往部分研究发现经抗抑郁药物治疗有效的抑郁症患者，血浆皮质醇水平明显降低[15-16]，但也有研究报道经抗抑郁有效治疗后，患者血浆皮质醇激素水平较治疗前增高[17]。本研究抑郁症患者接受SSRIs治疗4周后，HAMD-17总分、HAMA总分均较治疗前明显降低，但患者血浆皮质醇激素水平治疗前后变化不明显。因血浆皮质醇激素的不稳定性，可能造成上述结果不一致。换用能够相对稳定地反映抑郁症患者HPA轴功能的头发皮质醇水平进行测定，发现治疗后患者的头发皮质醇水平较治疗前有所上升，这与多数研究发现血浆皮质醇水平降低的变化趋势不一致[15-16]。因有关抑郁症患者头发皮质醇水平的研究较少，所以头发皮质醇水平是否随着病情的改善会逐渐升高，仍需大量同类研究进一步证实。本研究中抑郁症患者治疗前血浆皮质醇激素水平与HAMD-17中的胃肠道症状因子分之间存在正相关性。尹红蕾等[18]研究也发现伴有躯体症状的抑郁症患者血浆皮质醇水平高于不伴躯体症状者，并提出HPA轴激素水平与抑郁症患者的躯体症状有关。

本研究结果还显示，经过SSRIs抗抑郁药治疗4周后，达到临床痊愈的患者在接受治疗前的血浆皮质醇激素水平明显高于未达到临床痊愈的患者。许志平等[19]、LENZE等[20]研究也发现高皮质醇浓度的抑郁症患者对SSRIs更敏感，症状量表减分和皮质醇浓度下降更明显。但JANOTA等[21]研究发现抑郁症患者基线血浆皮质醇水平与治疗效果无相关性。本研究结果与之不一致，可能血浆皮质醇的时点性、不稳定性也是造成该结果差异的原因之一。

本研究存在的不足之处主要为纳入的样本量相对较小，在治疗后的随访中存在部分血液和头发样本缺失，这可能会对结果造成一定程度的偏倚。今后研究有待进一步扩大样本量，使本研究结论得到进一步验证。

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R749.4

A

2016-07-19）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.010

☆ 河北省重大医学科研课题资助项目（编号：zd2013064）；河北省卫生厅科研基金项目（编号：2013064）

* 河北省精神卫生中心（保定 071000）

△四川大学华西医院

（E-mail：maxiaohong@scu.cn）