急性腔隙性脑梗死患者血清胱抑素C与认知功能的相关性研究☆

张筱英刘萍罗本燕

·论 著·

急性腔隙性脑梗死患者血清胱抑素C与认知功能的相关性研究☆

张筱英*刘萍*罗本燕*

目的探讨急性腔隙性脑梗死患者血清胱抑素C（cystatin C,CysC）水平与认知功能的相关性。方法123例住院治疗的小血管病变所致急性腔隙性脑梗死患者根据CysC水平被分为低、中、高三组（各组均为n=41例）。根据认知功能评测分为认知功能正常组（n=64），血管性轻度认知功能障碍(vascular mild cognitive impairment,VaMCI)组（n=36）及血管性痴呆（vascular dementia,VaD）组（n=23）。比较组间血清CysC、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血脂、空腹血糖、糖化血红蛋白A1C、血压、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、简易精神状态量表（MMSE）、阿尔兹海默病评定量表认知分量表（ADAS-cog）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）得分的差异。采用Logistic回归方法分析CysC与认知功能障碍的相关性。结果高水平血清CysC组较中、低水平血清CysC组的MMSE得分更低(21.98±6.08 vs. 25.02±4.69 vs.25.10±3.95)，ADAS-cog得分更高（17.73±14.23 vs.12.51±10.39 vs.10.67±7.53），差异有统计学意义（P＜0.05）。随着血清CysC升高，SCr逐渐升高，eGFR逐渐减低（P＜0.05）。CysC（0.93±0.21 vs.1.10±0.45 vs.1.34± 0.58）、MMSE、ADAS-cog在认知正常组、VaMCI组和VaD三组间两两比较差异均具有统计学意义（P＜0.05），认知损害越重，CysC越高。多元Logistic回归分析显示CysC的回归系数为7.06（P＜0.05）。结论血清CysC升高是小血管病变所致急性腔隙性脑梗死患者认知功能障碍的危险因素之一，且与认知障碍的严重程度相关。

急性腔隙性脑梗死 胱抑素C认知功能

研究发现肾功能异常是心脑血管疾病的危险因素，与脑小血管病密切相关,亦增加认知功能障碍的风险[1-3]。血清胱抑素C（cystatin C,CysC）作为肾小球滤过率的内源性标志物，是一种用于评价早期肾功能损害的新指标[4]。已有研究发现CysC水平升高与多种类型的脑小血管病，如腔隙性梗死、脑微出血、脑白质疏松的发生及严重程度密切相关[5-7]。但是，针对肾功能正常或轻度异常的小血管病所致急性腔隙性脑梗死患者血清CysC水平与认知功能的相关性研究报道甚少。本研究将对肾功能正常或轻度异常的小血管病所致急性腔隙性脑梗死患者进行多因素分析，探讨血清CysC与其认知功能的相关性，以利于临床早期干预和判断预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2012年1月至2014年12月我院神经内科住院的急性腔隙性脑梗死患者。入选标准：①年龄≥18岁；②头颅CT或MRI证实为急性腔隙性脑梗死。弥散加权成像存在轴位最大直径小于20 mm的高信号病灶且血管学检查未见病灶侧主干动脉50%以上狭窄[8]。③起病时间≤14 d。④Hachinski缺血量表评分＞7分；⑤急性卒中1周内估算的肾小球滤过率(estimated glomeru⁃lar filtration rate,eGFR)≥60 mL/（min·1.73m2）。排除标准：①心源性脑梗死或其他原因的脑梗死；②因各种症状（包括语言障碍）无法完成检查和评估者；③既往有精神分裂症、严重焦虑抑郁症等精神疾病史；④有其他病因导致的痴呆（如阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆，中枢神经系统创伤、肿瘤、感染、代谢性疾病，正常压力脑积水，叶酸、维生素B12缺乏，甲状腺功能低下等）；⑤既往有严重心、肝、肾功能不全病史；⑥拒绝签署知情同意书。详细记录现病史、既往史等临床资料。本研究通过浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均对本研究知情同意。

1.2 生化指标的检测所有对象均在发病7 d内清晨空腹抽取肘正中静脉血。进行CysC、eGFR、血清肌酐(SCr)、空腹血糖、糖化血红蛋白A1C（HbA1C），甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白(LDL)等指标检测。使用免疫比浊法测定血清CysC，检验试剂盒为北京九强生物技术有限公司的CysC试剂盒，检验仪器为日本Olympus公司全自动生化分析仪[9]。

1.3 量表评估①所有对象均在发病14 d内由2位经专业训练的神经心理评估师应用以下神经心理量表对所有患者进行认知功能评估，包括简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination，MMSE），阿尔兹海默病评定量表认知分量表（ADAS-cog），临床痴呆量表（Clinical Dementia Rating scale，CDR）；汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HADM）-24项版；②神经功能缺损评测采用美国国立卫生院卒中量表（Na⁃tional Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）。

1.4 分组根据以下认知功能诊断标准，将患者分为3组：认知功能正常组，血管性轻度认知功能障碍组（VaMCI），血管性痴呆组（VaD）。①根据美国心脏协会/美国卒中协会血管性轻度认知功能障碍诊断标准[10]，临床诊断结果分为“很可能、可能、不稳定、否”，本研究将诊断为“很可能”的患者归入血管性轻度认知功能障碍组；②根据美国国立神经疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会(NINDS-AIREN)血管性痴呆诊断标准[11],临床诊断结果分为“很可能，可能，肯定，否”，本研究将诊断为“很可能”的患者归入VaD组。本研究最终入组的123例分组后分别为认知功能正常组64例，VaMCI组36例，VaD组23例。

本研究123例患者CysC测得范围为0.45～2.32 mg/L，分为高水平、中等水平、低水平CysC组，每组41例。3组CysC的范围分别为＜0.88 mg/ L，0.88～1.08 mg/L,＞1.08 mg/L[2]。

1.5 统计方法采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，分类变量以百分数进行描述，连续变量以（s）进行描述；3组间比较采用方差分析或卡方检验，若差异有统计学意义，再进行两两比较。相关性分析采用Pearson相关。对CysC与认知障碍进行相关性分析时，是否有认知功能障碍为应变量（VaMCI及VaD），采用Logistic回归模型进行多因素分析，分别统计其P值、OR值及95%可信区间（confidence interval,CI）值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料共纳入研究对象123例，所有研究对象既往均无卒中病史。其中男性79例（64.2%），女性44例（35.8%）。年龄范围40～78岁，平均60.53±8.59岁，受教育年限0～16年。

2.2 血清CysC 3分组临床资料比较血清CysC 3分组临床资料比较详见表1。方差分析显示3组间高血压病比例、收缩压、SCr、eGFR、MMSE得分、ADAS-cog得分差异有统计学意义（P＜0.05），进一步进行两两比较，高水平血清CysC组较中、低水平血清CysC组的MMSE得分更低，ADAS-cog得分更高（P＜0.05）。高水平血清CysC组收缩压显著高于中、低水平血清CysC组（P＜0.05）。低水平血清CysC组高血压病患者比例显著低于中、高血清CysC组（P＜0.05）。SCr、eGFR 3组间两两比较均具有统计学差异（P＜0.05），随着血清CysC升高，SCr逐渐升高，eGFR逐渐减低。余参数3组间比较差异无统计学差异（P＞0.05）。

2.3 认知功能三分组临床资料比较认知功能3分组临床资料比较(见表2)。方差分析显示3组间CysC、MMSE、ADAS-cog NIHSS差异有统计学意义（P＜0.05），进一步两两比较，CysC、MMSE、ADAS-cog 3组间两两比较均具有统计学差异（P＜0.05）。VaD与认知正常组两两比较，NIHSS评分有统计学差异（P＜0.05）。

2.4 CysC与认知功能的相关性分析Pearson相关性分析显示，CysC与收缩压（r=0.281）、MMSE得分（r=-0.302）、ADAS-cog得分（r=0.286）相关具有统计学意义（P＜0.05）。在校正NIHSS评分后，Logis⁃tic回归显示，CysC是认知功能障碍的危险因素（OR=7.06,95%CI：2.24～22.3）（P＜0.05）。

表1 血清CysC 3分组临床资料比较

3 讨论

包括急性腔隙性梗死在内的脑小血管病是血管性认知功能障碍的最主要原因。Nun研究显示1-2个腔隙性梗死灶即可使得痴呆风险增加20倍[12]，鹿特丹研究[1]发现新发腔梗与整体认知功能下降有关。本研究使用详细的神经心理学量表评估患者的认知功能，显示急性腔梗患者出现认知功能障（包括轻度认知功能障碍和血管性痴呆）的比例达48%，提示卒中导致的认知障碍常见，在关注卒中患者躯体症状的同时，还应重视认知障碍。

慢性肾功能不全与脑小血管病关系密切已被一致公认，肾功能不全在认知功能障碍的作用也逐渐受到重视。CysC是一种半管氨酸蛋白酶抑制剂，被认为是反映GFR变化的理想标志物，因其能自由通过肾小球，在近曲小管被完全重吸收并分解代谢，且不被肾小管上皮细胞分泌，血清浓度受性别、年龄、疾病的病情影响较小，在肾功能无明显异常时CysC具有更高的敏感性[9]。本研究针对肾功能正常或轻度异常的急性腔隙性脑梗死患者，发现血清CysC越高，认知损害程度越重，虽然VaD组NI⁃HSS评分相对较高，即神经功能缺损相对较重，但在高、中、低水平Cys C组之间NIHSS评分无显著差异，且在回归分析时在校正NIHSS评分后，Cys C水平仍然与认知功能障碍正相关，提示在肾功能正常或轻度异常的急性腔隙性脑梗死患者，高Cys C水平仍是其认知功能障碍的独立危险因素。

本研究中高水平血清CysC组中高血压比例更高，尤其以收缩压增高为著，与美国健康ABC研究[13]结果相符，该研究显示高水平的CysC组高血压、糖尿病、卒中的比例更高，基线认知功能评分更低，随访7年后，高水平CysC组认知下降更为显著。来自瑞典的双胞胎基因项目（TwinGene project）的随访研究也显示，高水平CysC是卒中、动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素，可使卒中发生的风险增加1.45倍，CysC可能作为一项高血压性靶器官损害的一项敏感指标[14]。结合日本社区老年人群的研究，血清CysC水平越高，腔梗数量越多，脑白质疏松越严重，进一步证实了高CysC水平与脑小血管病病变及认知损害密切相关。相关的机制可能如下：脑血管与肾脏血管在解剖上和功能上具有相似性。脑穿支动脉和肾小球入球小动脉均直接发自高压力系统动脉，为了在短距离内缓冲血管压力，它们需始终保持着一定的血管张力[3,15]。在长期高血压等血管危险因素作用下，脑小血管及肾脏血管将会出现管壁硬化、内膜破损。此外，CysC还可通过促进AD型病理改变介导认知障碍的发生和发展[16-18]。再次，炎症、氧化应激等也可能发挥着协同作用[19]。

表2 认知功能3分组临床资料比较

本研究尚有不足之处，首先，本研究未对患者进行长期随访，没有动态观察血清CysC水平随患者认知功能的变化情况。其次，样本量偏小，结果有待大样本的长期纵向研究加以证实。再次，其他类型脑小血管病变，如脑白质疏松、微出血等与肾功能异常对认知功能障碍的交互作用亦当进一步研究。

综上，本研究首次探讨了无明显肾功能异常的小血管病所致急性腔隙性脑梗死患者血清CysC水平与认知功能的相关性，结果表明血清CysC升高是小血管病所致急性腔隙性脑梗死患者认知功能障碍的危险因素之一，且与认知障碍的严重程度相关。

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The study on the relationship between the levels of serum CysC and cognitive function in patients with acute cerebral lacunar infarction.

ZHANG Xiaoying,LIU Ping,LUO Benyan.Department of Neurology&Collabora⁃tive Innovation Center for Brain Science,the First Affiliated Hospital,School of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou 310003,China.Tel:0571-87235101

ObjectiveTo investigate the relationship between the level of serum cystatin C(CysC)and cognitive function in patients with acute cerebral lacunar infarction caused by small vessel disease.MethodsOne hundred twen⁃ty-three patients with acute cerebral lacunar infarction were divided into 3 groups according to serum cystatin C level. Patients were further divided into normal group(n=64),vascular mild cognitive impairment(VaMCI)group(n=36)，and vascular dementia(VaD)group(n=23).The CysC,estimated glomerular filtration rate(eGFR),serum creatinine(Scr),TC, TG,HDL,LDL,fast glucose,HbA1C,NIHSS,MMSE,ADAS-cog score were compared between the 3 groups.Multivari⁃able logistic regression analysis was used to examine the association of serum CysC with cognitive function.ResultsSub⁃jects with higher CysC levels tended to have lower MMSE score(21.98±6.08 vs.25.02±4.69 vs.25.10±3.95)and higher ADAS-cog score（17.73±14.23 vs.12.51±10.39 vs.10.67±7.53）.The higher CysC was,the higher SCr and lower eGFRwere.Subjects with severer cognition impairment tended to have higher CysC（0.93±0.21 vs.1.10±0.45 vs.1.34±0.58）. Multivariable logistic regression showed the regression coefficient was 7.06（P＜0.05）.ConclusionElevated Serum CysC is one of the risk factors of cognitive dysfunction and associated with the severity in patients with small vessel disease-re⁃lated acute lacunar cerebral infarction.

Acute cerebral lacunar infarction Cystatin C Cognitive function

R743.3

A

2016-09-23）

（责任编辑:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.003

☆ 浙江省省部共建项目（项目编号：2016152769）

*浙江大学医学院附属第一医院神经内科；浙江大学医学院附属第一医院脑科学协同创新中心（杭州310003）

E-mail:luobenyan@zju.edu.cn)