糖耐量减低的绝经后女性的和肽素水平对冠状动脉粥样硬化的影响

张 凯，胡文星，尹辉明，苑小历，卢新政，赵仙先

糖耐量减低的绝经后女性的和肽素水平对冠状动脉粥样硬化的影响

张 凯1，胡文星2，尹辉明3，苑小历4，卢新政5，赵仙先6

目的 观察糖耐量减低的绝经后女性基线血浆和肽素（copeptin）水平对冠状动脉粥样硬化病变发生、发展的影响。 方法 新发糖耐量减低（空腹血糖≤6.2 mmol／L，7.8 mmol／L≤早餐后2 h血糖≤9.4 mmol／L）的绝经后女性（年龄在56～59岁之间）共80例，依据基线时copeptin水平，分成对照组（＜5 pmol／L）、高和肽素组（＞20 pmol／L），每组各40例。分析两组间基线时和3个月后冠状动脉CTA狭窄程度积分的差异。 结果 ①基线时，两组间的copeptin差异有统计学意义（P＜0.05），而在体重、空腹全血血糖、早餐后2 h血糖、空腹血清三酰甘油、血清总胆固醇、血清低密度脂蛋白胆固醇、平均动脉压、血清肌酐水平、年龄等指标上两组结果相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。②予以调整生活方式及口服阿司匹林（100 mg qd）、瑞舒伐他汀（10 mg qd）3个月后，在copeptin水平、冠状动脉CTA的狭窄程度积分、早餐后2 h血糖指标上，高和肽素组明显高于对照组，差异有统计学差异（P＜0.05），且高和肽素组有冠心病的发病，对照组没有。 结论 在糖耐量减低、绝经后女性的冠心病危险因素的基础上，高血浆copeptin水平会进一步促进冠状动脉粥样硬化病变发生和恶化。

和肽素；精氨酸血管加压素；糖耐量减低；绝经期；女性；冠状动脉粥样硬化

和肽素（C⁃terminal portion of provasopressin，Copeptin）作为精氨酸血管加压素（arginine vasopres⁃sin，AVP）的前体，较AVP更易于在体外保存及测定，临床上常用其反映体内的 AVP的水平和活性［1⁃2］。AVP／copeptin系统除与糖尿病、急性冠状动脉综合征、慢性心衰等紧密相关外，近年来的一系列研究还提示其与动脉粥样硬化症的发生、进展亦相关：如非ST段抬高型急性冠状动脉综合征的患者，其水平可显著增高，并有望成为该综合征的生物学标记物［3⁃5］。在此基础上，本研究进一步观察在糖耐量减低的绝经后女性中，血浆copeptin水平的高低对冠状动脉粥样硬化病变的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2012年3月至2014年3月在南京军区南京总医院就诊的未经降糖药疗的糖耐量减低（空腹血糖≤6.2 mmol／L，7.8 mmol／L≤早餐后2 h血糖≤9.4 mmol／L）的绝经后女性（年龄在56～59岁之间），依据基线时copeptin水平，分成对照组（＜5 pmol／L）、高和肽素组（＞20 pmol／L），每组各40例。排除：临床糖尿病（空腹全血血糖≥7.0 mmol／L，和或早餐后2 h血糖≥11.1 mmol／L），临床高血压［SBP＞140 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）和（或）DBP＞90 mmHg］、冠心病（冠状动脉CTA检查面积法）：左主干最重处狭窄≥50%或前降支、回旋支、右冠状动脉三支冠状动脉最重处狭窄≥75%，或虽然狭窄程度不够此标准，但有典型的缺血性胸痛、急性冠状动脉事件的相关临床表现）、心肌病等器质性心脏病、慢性心功能不全、慢性肾病、慢性肾功能不全（BUN及Scr超过正常上限的2倍者）、慢性肝病及肝功能明显异常（转氨酶、胆红素达到正常上限2倍者）、慢性肺病、肺癌、重症感染、半年内重大外伤及手术、横纹肌病变、甲状腺疾病、自身免疫性疾病、半月内服用过非甾体抗炎药物或糖皮质激素、抗生素类药物者、吸烟、酗酒、控制饮水等其他已知的对AVP／copeptin系统有影响的情况。基线时测定：观察性指标：空腹血浆和肽素（copeptin）、冠状动脉CTA的狭窄程度积分；非观察性指标：体重、空腹全血血糖、早餐后2 h血糖、空腹血清三酰甘油、血清总胆固醇、血清低密度脂蛋白胆固醇、平均动脉压、血清肌酐水平、年龄。上述各指标中，除冠状动脉CTA狭窄程度统计中位数（四分位间距）［M（QR）］外，其余指标均统计其算数均值。经过调整生活方式（包括清淡饮食、适度有氧运动、保证充足良好睡眠、减轻工作压力）及口服阿司匹林（拜耳制药，100 mg qd）、瑞舒伐他汀（鲁南制药，10 mg qd）3个月后，再次测定上述指标。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 空腹卧位12 h后清晨，取乙二胺四乙酸二钠（EDTA⁃2Na）抗凝管抽肘静脉血4 mL后分别测定：空腹全血血糖、空腹血清三酰甘油、血清总胆固醇、血清低密度脂蛋白胆固醇、血清肌酐水平，进食标准化早餐后2 h测定早餐后2 h血糖。另取EDTA抗凝管收集3～5 mL肘静脉血液，1 h内在4℃、3000 r／min的条件下离心10 min，收集上层血清，置于－80℃冰箱冰冻保存。应用和肽素（human）ELISA试剂盒（美国Phoenix Pharmaceuticals公司）检测血浆copeptin水平。

1.2.2 冠状动脉CTA检查 采用Phillips 256排螺旋CT扫描机，正侧位定位覆盖心脏区域。先测定肘静脉到主动脉循环时间，按循环时间延迟2～4 s进行增强扫描，机架转速0.27 s，准直器宽度64层× 0.625 mm，电压120 kV，管电流为400 mA，扫描层厚0.67 mm，视野250 nlni×250 nlnl，矩阵512×512。静脉注射造影剂使用碘普罗胺注射液370 1.2～1.5 mL／kg，流速4.5～5.0 mL／s。依据实时心率情况进行前瞻性门控周围扫描。使用AW4.3工作站，对冠状动脉包括容积再现（VR）、VR冠状动脉树、最大密度投影（MIP）、曲面重建（CPR）等技术的图像进行后处理，显示冠状动脉及其分支。冠状动脉CTA的狭窄程度积分的计算：采用累积记分法［6］进行评分：冠状动脉一般分为4支，即左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠状动脉（RCA），但少数管腔直径大于2.5 mm且走行较长供血范围较大的对角支（Diagnal）或中间支（Im）也计算在内。对每支血管病变均予以记分（狭窄程度以面积法计算）：左主干狭窄程度0～25%记1分，25%～49%记2分，50%～74%记4分，75%～89%记6分，＞90%记8分；其余几支冠状动脉狭窄程度＜25%记 0分，25%～49%记1分，50%～74%记2分，75%～89%记3分，＞90%记4分，除LM以外的这几支血管中如单支血管存在多处病变或弥漫性病变，但狭窄程度皆≤50%，即以狭窄最重处记一次分为准；如单支血管存在多处病变或弥漫性病变，多处狭窄程度≥50%，则将狭窄程度≥50%的各处分别记分。总得分为各支血管评分之和。总积分＞2分即为冠状动脉粥样硬化症阳性。左主干最重处狭窄≥50%或其余支血管最重处狭窄≥75%，或虽然狭窄程度不够此标准，但有典型的缺血性胸痛、急性冠状动脉事件的相关临床表现者诊断为冠心病。

1.2.3 其他检查 所有受试者测量体重、平均动脉压。

1.3 统计学分析 用SPSS 13.0软件完成。正态分布计量资料以均数±标准差表示，两组间正态分布、方差齐的计量资料之间采用成组t检验方法进行差异显著性检验，同组基线时及3个月后的计量资料比较采用配对t检验方法进行差异显著性检验。对非正态分布的指标采用中位数（四分位间距）［M（QR）］表示，两组间的非正态分布的指标采用Wilcoxon秩和检验进行分析。所有统计均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

基线时，对照组与高和肽素组的组间copeptin水平差异显著且有统计学意义（P＜0.05），而在体重、空腹全血血糖、早餐后2 h血糖、空腹血清三酰甘油、血清总胆固醇、血清低密度脂蛋白胆固醇、平均动脉压、血清肌酐水平、年龄等指标上结果相似，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

经过调整生活方式（包括清淡饮食、适度有氧运动、保证充足良好睡眠、适度减轻工作压力）及口服阿司匹林（拜耳制药，100 mg qd）、瑞舒伐他汀（鲁南制药，10 mg qd）3个月后，两组的自身前后比较：在空腹全血血糖、血清总胆固醇、血清低密度脂蛋白胆固醇指标上，差异有统计学意义（P＜0.05）。高和肽素组的早餐后2 h血糖、冠状动脉CTA的狭窄程度积分较基线时明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。3个月后在 copeptin水平、冠状动脉CTA的狭窄程度积分、早餐后2 h血糖指标上，高和肽素组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且高和肽素组有5例新发冠心病，而对照组没有。见表1。

表1 两组间基线时和3个月后实验室检查和冠状动脉CTA检查比较

3 讨 论

Copeptin与AVP同源，在体内与后者等摩尔释放，临床上常用它来反应体内 AVP的活性和水平［1］。在重症感染、哮喘、休克等应激状况时，在有效循环血量不足及或血浆渗透压明显增高时，AVP／Copeptin系统活性可增高，这已经得到公认。近年来，又有新的研究不断提示：AVP／Copeptin系统对代谢综合征亦有影响，突出表现在对血糖和动脉粥样硬化的影响上。并且在与对后者的影响及其相互关系的研究上，急性冠状动脉综合征（ACS）曾是研究的热点。Reichlin等［7］发现 ACS患者的copeptin水平较稳定型心绞痛患者显著升高，且在ACS的三种类型中，又以ST段抬高的心肌梗死（STEMI）患者的copeptin水平最高。还有学者发现，在急性心肌梗死（AMI）发生后，copeptin的升高可早于肌钙蛋白T、肌钙蛋白I的升高，可能在0～4 h内即可升高，在5～7 d内就可逐步下降［8］，即可能具有“超早期升高，中期下降”的特点，有望成为AMI新的早期标志物之一。而LAMP研究［9］在对近千例的AMI患者进行的约1年的随访后也发现，因AMI死亡或继发心力衰竭的患者血浆copeptin水平明显升高，AMI患者的血清 copeptin水平与病死率呈正相关。

随着的研究深入，近年来又有一些研究开始聚焦于copeptin在冠状动脉粥样硬化的发生、发展中，在稳定型冠心病中的作用。Dieplinger等［10］发现，在行PTCA或PCI后的患者中copeptin水平可明显上升，认为AVP系统在冠状动脉粥样硬化性病变中可被激活。Ede等［11］将62例可疑冠心病的受试者进行踏车运动试验后，采用单光子发射计算机体层灌注闪烁扫描法（SPECT MPS）检查心肌是否缺血，将受试者分为正常、可能缺血、明确缺血三组，发现运动试验后明确缺血组的copeptin水平显著高于另两组，认为测定copeptin可能有助于鉴别出MPS检查的假阳性者，提高MPS诊断心肌缺血的准确性。王晓艳等［12］也发现3支冠状动脉病变或左主干病变患者的copeptin水平明显高于1支和2支病变患者，copeptin水平与冠状动脉造影Gensini积分呈正相关。这些研究结果都提示了AVP／Copeptin系统与斑块负荷的严重程度、冠状动脉病变支数、病变预后等皆有重要的相关性。

但上述这些研究还未成系统，有些团队的深入研究还在继续；横断面调查较多，多中心大样本量的研究尚显不足；部分研究结果之间还有互相抵牾之处。本研究在糖耐量减低的绝经后女性中，前瞻性的观察基线copeptin的高低对冠状动脉粥样硬化病变是否存在影响，从而对二者之间的关系做进一步探讨。本研究有意的将基线时copeptin水平的两组的界值差异拉大，以期待较大的基线值差异能使两组间未来的血糖、冠状动脉狭窄程度的差异亦更明显。故本研究将对照组和高和肽素组的基线copeptin值范围分别划定在5 pmol／L以内、20 pmol／L以上［13⁃14］。结果显示：对照组和高和肽素组基线时copeptin差异显著，两组间的冠状动脉CT狭窄积分及其他动脉粥样硬化相关性指标之间却无明显差异。3个月后，在copeptin水平、冠状动脉CTA的狭窄程度积分、早餐后2 h血糖指标上，高和肽素组明显高于对照组，有统计学差异，且高和肽素组中新发的冠心病患者，对照组中没有。这提示我们：虽然没有吸烟、饮酒等传统的危险因素，但在糖耐量减低的绝经后妇女的危险因素的基础上，高血浆copeptin水平很可能会进一步加重胰岛素抵抗，促使冠状动脉粥样硬化病变发生、恶化和血糖的增高。在相对的短期内（3个月），即可使冠状动脉粥样硬化明显进展。而对血糖的影响，可能相对较慢，短期内主要表现为使餐后血糖进一步增高，长期来说就有可能使空腹血糖也明显增高。其可能的机理［15⁃16］包括：AVP／copeptin系统，可结合并激活心肌、冠状动脉上的VlR受体，促进心肌细胞蛋白合成、成纤维细胞增殖，引起心肌肥厚、纤维化和心室重构，并诱发冠状动脉痉挛引起心肌缺血和刺激内中膜的增殖，促进粥样斑块的形成；可激活外周动脉V1R受体，促使其收缩而加重心室后负荷的同时，通过与前述相似的机制，也可造成外周动脉的粥样硬化病变的发生、进展；通过激活肾脏V2受体，增加其对水分的重吸收致心脏前负荷增加。但作为一个影响因素众多，调控机制复杂的网络，AVP／copeptin系统和动脉粥样硬化病变之间具体的相互关系，影响后者进程的具体机制，目前还不十分明晰，有待后续的基础研究进一步去揭示。

［1］ Sukul D，Marc P，Christian T，et al.Diagnostic performance of copeptin in patients with acute nontraumatic chest pain：BWH⁃TIMI ED Chest Pain Study［J］.Clin Cardiol，2014，37（4）：227⁃232.

［2］ Günebakmaz O，Celik A，Inanc NT，et al.Copeptin level and copeptin response to percutaneous balloon mitral valvuloplasty in mitral stenosis［J］.Cardiology，2011，120（4）：211⁃216.

［3］ Enhörning S，Wang TJ，Nilsson PM，et al.Plasma Copeptin and the Risk of Diabetes Mellitus［J］.Circulation，2010，121（19）：2102⁃2108.

［4］ Hernandez RD，Garcıa SJM，Lopez CA，et al.High⁃sensitivity tro⁃ponin T and copeptin in non⁃ST acute coronary syndromes：impli⁃cations for prognosis and role of hsTnT and copeptin in non⁃STEACS［J］.Sci World J，2012（2）：578616.DOI：10.1100／2012／578616.

［5］ Mizia SK，Lasota B，Magdalena M，et al.Copeptin constitutes a novel biomarker of degenerative aortic stenosis［J］.Heart Vessels，2013，28（5）：613⁃619.

［6］ Solymoss BC，Bourassa MC，Lesperance J，et al.Incidence and characteristics of the metabolic syndrome in patient with coronary artery disease［J］.Coron Artery Dis，2003，14：207⁃212.

［7］ Reichlin T，Hochholzer W，Stelzig C，et al.Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardiol，2009，54（1）：60⁃68.

［8］ Morgenthaler NG.Copeptin：a biomarker of cardiovascular and renal function［J］.Congest Heart Fail，2010，16（Suppl 1）：S37.

［9］ Khan SQ，Dhillon OS，Quinn PA，et al.C⁃terminal provasopressin（copeptin）as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction： Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide（LAMP）study［J］.Circulation，2007，115（16）：2103⁃2110.

［10］ Dieplinger B，Gegenhuber A，Haltmayer M，et al.Evaluation of novel biomarkers for the diagnosis of acute destabilised heart fail⁃ure in patients with shortness of breath［J］.Heart，2009，95（18）：1508⁃1513.

［11］ Ede H，Karaçavuş S，Göçmen AY，et al.Serum copeptin level can be a helpful biomarker in evaluation of myocardial perfusion scin⁃tigraphy results［J］.Cardiol J，2016，23（1）：71⁃77.

［12］ 王晓艳，杨 侃，孙 明，等.脑钠肽及和肽素水平与冠心病患者冠脉病变程度的相关性［J］.中国全科医学杂志，2010，13（2）：145⁃147.

［13］ Morgenthaler NG，Struck J，Jochberger S，et al.Copeptin：clinical use of a new biomarker［J］.Trends Endocinol Metab，2008，19（2）：43⁃49.

［14］ 肖 洋，张志刚，柴三葆，等.多种疾病患者血浆copeptin测定［J］.放射免疫学杂志，2008，21（2）：97⁃100.

［15］ 王晓艳，杨 侃，孙 明，等.脑钠肽、和肽素和高敏C反应蛋白与急性冠脉综合征的相关性［J］.中国动脉硬化杂志，2009，17（2）：229⁃231.

［16］ Voors AA，von Haehling S，Anker SD，et al.C⁃terminal provaso⁃pressin（copeptin）is a strong prognosic marker in patients with heart failure after an acute myocardial infarction：results from the OPTIMAAL study［J］.Eur Heart J，2009，30：1187⁃1194.

The impact of copeptin levels on coronary atherosclerotic lesions in postmenopausal women with impaired glucose tolerance

ZHANG Kai1，HU Wen⁃xing2，YIN Hui⁃ming3，YUAN Xiao⁃li4，LU Xin⁃zheng5，ZHAO Xian⁃xian6

（1.Department of Cardiology，Changhai Hospital of Second Military Medical University，Shanghai200001，China；Department of Cardiology，Sir Run Run Hospital affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing210000，Jiangsu，China；2.Department of Dermatology，Nanjing Clinical Medical College of Second Military Medical University/Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region，PLA，Nanjing210002，Jiangsu，China；3.Department of Respiratory Disease，Third Hospital of Huaihua City，Affiliated to Huaihua Medical College，Huaihua418000，Hunan，China；4.Department of Cadre Health Care，Nanjing Clinical Medical College of Second Military Medical University/Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region，PLA，Nanjing210002，Jiangsu，China；5.Department of Cardiology，Sir Run Run Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing210000，Jiangsu，China；6.Department of Cardiology，Changhai Hospital of Second Military Medical University，Shanghai200001，China）

Objective To observe the impact of copeptin levels on coronary atherosclerotic lesions in postmenopausal women with impaired glucose tolerance（IGT）. Methods 80 postmenopausal women（aged 56⁃59 years）with the onset of IGT （fasting blood glucose，i.e.FBG ≤ 6.2 mmol／L，7.8 mmol／L≤2⁃hour postprandial blood glucose，i.e.2hPBG≤9.4 mmol／L） were divided into control group （copeptin＜5 pmol／L）and high⁃copeptin group（copeptin＞20 pmol／L），according to serum copeptin levels at baseline，40 cases in each group.The discrepancy of coronary CTA stenosis scores were analyzed between the two groups at baseline and after 3⁃months follow⁃up. Results ①At baseline，the difference was statisti⁃cally significant in copeptin levels（P＜0.05），but not in weight，FBG，2hPBG，fasting serum triglyceride（TG），total serum cholesterol（TC）， serum low⁃density lipoprotein cholesterol（LDL⁃C），mean arterial pressure，serum creatinineand age between the two groups（P＞0.05）.②After 3⁃months therapeutic lifestyle adjustment as well as oral administration of aspirin（100 mg qd）and rosuvastain（10 mg qd），copeptin level，coronary CTA stenosis scores，and 2hPBG of high⁃copeptin group were sta⁃tistically significantly higher compared with control group respectively（P＜0.05）.Furthermore，some cases developed coronary heart disease（CHD）in high⁃copeptin group，while not in control group. Conclusion On the basis of the influence of the atherosclerotic risk factors of IGT and postmenopausal female，high plasma copeptin level will further promote the occurrence and deterioration of coro⁃nary atherosclerotic lesions.

Copeptin；arginine vasopressin（AVP）；Impaired glucose tolerance（IGT）；Menopause；female；Coronary ather⁃osclerosis

R587.1

A

1672⁃271X（2017）01⁃0025⁃05

10.3969／j.issn.1672⁃271X.2017.01.007

2016⁃09⁃30；

2016⁃11⁃21）

（本文编辑：叶华珍； 英文编辑：王建东）

1.200001 上海，第二军医大学长海医院心内科（医学博士研究生，现在南京医科大学附属邵逸夫医院心内科工作）；2.210002 南京，第二军医大学金陵医院（南京军区南京总医院）皮肤科；3.418000 怀化，怀化医学高等专科学校附属怀化市第三人民医院呼吸科；4.210002 南京，第二军医大学金陵医院（南京军区南京总医院）干部保健科；5.210000 南京，南京医科大学附属邵逸夫医院心内科；6.200001 上海，第二军医大学长海医院心内科

赵仙先，E⁃mail：13601713431＠163.com

张 凯，胡文星，尹辉明，等.糖耐量减低的绝经后女性的和肽素水平对冠状动脉粥样硬化的影响［J］.东南国防医药，2017，19（1）：25⁃29.