病理用体外诊断试剂国内外分类和监管比较

病理用体外诊断试剂国内外分类和监管比较

【作 者】石大伟1,2，刘东来1,2，黄颖1,3，张春涛1,2

1 中国食品药品检定研究院，北京市，100050

2 卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室，北京市，100050 3 国家食品药品监督管理总局医疗器械标准管理中心，北京市，100050

该文梳理了我国与美国、欧盟、日本对免疫组织化学和原位杂交体外诊断试剂的分类和监管要求，并对其差异进行了讨论。研究发现：不同国家(地区)对相关产品的整体分类等级不同，我国和日本偏高；不同国家(地区)的分类等级数量和上市审批形式不同，集中审批更便于调整。根据研究结果，该文针对该类产品在我国监管给出了一些建议和启示。

免疫组织化学；原位杂交；分类；分析特异性试剂；实验室自建试剂

【 Writers 】SHI Dawei1,2, LIU Donglai1,2, HUANG Ying1,3, ZHANG Chuntao1,2

1 National Institutes for Food and Drug Control, Beijing, 100050

2 Key Laboratory of the Ministry of Health for Research on Quality and Standardization of Biotech Products, Beijing, 100050

3 Center for Medical Device Standardization Administration of CFDA, Beijing, 100050

【 Abstract 】The classi fi cation and the regulatory requirement among U.S., E.U., Japan and China were summarized and compared for the immunohistochemistry and in situ hybridization products. The results indicate that: the regulatory classi fi cations of the related products are higher in Japan and China, than U.S.and E.U.; the classi fi cation and regulatory requirement are adjusted more fl exibly in the centralized system. The difference was discussed and accordingly some suggestions and implications were given for the China’s regulation.

免疫组织（细胞）化学和原位杂交是当前临床病理诊断的重要技术。免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）[1]简称免疫组化，是通过抗体与所识别的组织中的抗原成分的特异性结合来鉴定这些抗原分子的技术。原位杂交（In Situ hybridization, ISH）[1]是指将特定标记的已知序列的核酸作为探针，与细胞或组织切片中核酸靶序列进行杂交，而后用显微镜观察特定核酸的存在和定位的技术。根据探针标记物的不同，ISH至少可分为荧光原位杂交（FISH）和显色原位杂交（CISH）。由于各国（地区）的国情不同，医疗器械或体外诊断产品监管上亦存在差异。这种差异在病理用体外诊断试剂产品上更为明显，因此就需要通过调查和比较研究来帮助做出合理的监管决策。本文依据相关产品主要生产商提供的信息，整理了国内外免疫组化和原位杂交的产品分类和监管情况并进行了比较分析，以期能得出一些有益于我国相关产品监管的建议和启示。

1 国内外分类和监管现状和发展

1.1 美国

美国FDA依据《食品药品化妆品法（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）医疗器械修正案(Medical Device Amendments)》、联邦法规(Code of Federal Regulation)以及美国FDA发布的指导原则等对体外诊断试剂产品进行集中监管。联邦法规第21卷中的864.1860节（Immunohistochemistry Reagents and Kits）对免疫组化产品进行了规定[2]。免疫组化产品的分类（Classification）为3个等级，III类风险最高，监管要求最高，I类则风险最低，监管要求最低。美国FDA列名注册数据库（Registration & Listing Database）显示，大部分品种的免疫组化产品分类为I类，如：对角蛋白(Keratin)分化标志物的检测，豁免上市前许可（510k），其预期用途是，为病理医师的诊断提供细胞分化方面的信息。该类产品的染色结果一般不在病理报告中以独立的项目提供给处方医师。对于原位杂交产品，美国FDA的分类情况比较复杂，且存在分类自由度大及未分类的情况。该类产品按不同预期用途会归到联邦法规第21卷的不同章节。美国FDA列名注册数据库显示，大部分品种的原位杂交产品属于分析特异性试剂(Analyte Specif i c Reagent, ASR)，为无预期用途、受限使用的产品。联邦法规第21卷864.4020节明确了ASR的定义、分类和上市要求[3]。与免疫组化产品相似，ASR也分为3类。大部分ASR是属于I类“普通管理（General Controls）”产品，豁免510k，但应符合生产质量管理规范（Current Good Manufacture Practices, cGMP），生产商需进行不良事件的报告（MDR），并在FDA数据库中进行登记列明（Listing），产品标签符合ASR的相关（限制性）规定。美国FDA还发布了针对该产品的指导原则，以问答形式详细解读了ASR监管的有关问题。该指南指出，ASR的主要用途是构建临床诊断用实验室自建试剂（Laboratory Developed Test, LDT）[4]。需要指出的是，免疫组化和原位杂交产品在美国FDA的分类和监管要求也是经历了由高到低、由不明确到明确的发展过程[5-8]。但需要注意的是，近期美国FDA发布了新监管框架草案[9]，对于LDT的监管有加强趋势，对于中、高风险的病理用体外诊断试剂产品有巨大影响。笔者的另一篇文章[10]较为详细地介绍了美国FDA对LDT的监管历史和发展趋势，读者若有兴趣可以进一步阅读。

1.2 欧盟

欧盟主要依据IVDD/98/79 指令对体外诊断试剂进行分级/分散监管。该指令规定，欧盟的体外诊断试剂分为4类监管，由欧盟各成员国监管机构认定的公告机构负责具体的审评审批。大多数免疫组化和原位杂交试剂的分类为附录III的“其他（other）”，仅需企业自行进行EC符合性声明，不需公告机构审核上市资料，管理类别最低[11]。但需要注意的是，目前欧盟正在对体外诊断器械监管体系进行改革。按照新法规要求，根据预期用途，绝大多数免疫组化和原位杂交产品归类为B类，需公告机构审核上市资料，管理类别次低（较老法规调高一个类别）[12]。欧盟认为仅在单个医疗机构使用的LDT不属于体外诊断医疗器械法规监管范畴，但新法规草案对于LDT增加了一些新的要求，如：使用LDT的医疗机构需要有书面文件说明市场上的类似产品无法满足病人的特殊需求，以及每年向政府报告本单位生产、变更、使用自制产品的理由[11-13]。

1.3 日本

日本主要根据《药事法》对药品、医疗器械和体外诊断试剂进行分级/分散监管。日本医疗器械分类为4个等级，而体外诊断试剂为3个等级。III类风险最高，监管要求最高，I类则风险最低，监管要求最低。日本的免疫组化产品按照预期用途，分别按照III类和II类管理。肿瘤、感染诊断相关的，按照III类管理，其他为II类。III类和部分II类的产品由日本厚生劳动省下的PMDA（类似于美国FDA）审批，而其他II类的产品由第三方审批机构（公告机构）审批。和中国的体外诊断试剂分类子目录类似，PMDA也有具体品种的分类目录，但是该目录收录产品品种较少，大约有70多个，基本涵盖免疫组化产品的常用品种[14-15]。根据目前掌握情况，并未发现日本有明确的对于ASR或LDT产品的监管信息。日本药品医疗器械监管部门PMDA的数据库中收录的注册的原位杂交产品很少，仅有ALK FISH、HER2 FISH等试剂盒。这些已注册的产品为指导用药的伴随诊断产品，与一些免疫组化产品位于日本体外诊断试剂目录的“用組織檢查用腫瘍マーカーキット”（组织检查用肿瘤标志物试剂盒）类别下，均为III类[16]。其他原位杂交产品应是以研究用试剂的形式供临床诊断使用。近期，日本连续发布了多个针对药物治疗伴随诊断产品的文件，加强了针对这部分高风险LDT的监管，也有利于靶向性药物的开发[17]。

1.4 中国

我国根据《体外诊断试剂注册管理办法》[18]对体外诊断试剂产品进行分级/分散监管。体外诊断试剂分类为3个等级，第三类风险最高，监管要求最高，第一类则风险最低，监管要求最低。收集的数据显示，我国已批准注册的免疫组化产品共47个品种(不包含通用试剂，如：抗体稀释剂、固定剂、脱蜡液)，已批准注册的原位杂交产品共16个品种，分类均为第三类，由国家级食品药品监管部门审批。从2000年到2016年，医疗机构自行研制的医疗器械/体外诊断试剂经历了允许审批到无明确意见的监管历史。1999年颁布的《医疗器械监督管理条例》(国务院令第276号)允许医疗机构自制医疗器械：“第十条

医疗机构根据本单位的临床需要，可以研制医疗器械，在执业医师指导下在本单位使用。医疗机构研制的第二类医疗器械，应当报省级以上人民政府药品监督管理部门审查批准；医疗机构研制的第三类医疗器械，应当报国务院药品监督管理部门审查批准”[19]。2007年发布的《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》无针对医疗机构研制体外诊断试剂的规定，但对仅用于科研的产品进行了界定。“须经过标记或者优化后才能成为体外诊断试剂组成部分的特殊物质”比较接近美国FDA的ASR定义[20]。但是，2014年颁布的最新版《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）则彻底删除了“医疗机构研制医疗器械”的相关条款[21]。相应地，2014年修订的《体外诊断试剂注册管理办法》也删除了仅用于科研的产品以及类似ASR的规定[18]。

2 比较和讨论

2.1 整体分类等级不同，我国和日本偏高

通过比较发现，不同国家（地区）的免疫组化和原位杂交产品的分类情况差异明显（表1）。根据国际医疗器械监管者论坛（IMDRF，原GHTF）建议的分类规则，大部分免疫组化和原位杂交的分类为B类（中低风险），而少部分为C类（中高风险），整体分类为中低等级。与IMDRF建议[22]比较，我国和日本的该类产品的整体分类等级偏高，主要体现为在一般性免疫组化产品分类高（常规染色基础上进行免疫学染色，为病理医师诊断提供细胞分化信息，且检测结果不作为单独项目报告）。美国和欧盟现有的整体分类等级则低于IMDRF，但是欧盟在新法规中预计的分类等级则几乎与IMDRF一致。

2.2 分类等级数量和上市审批形式不同

体外诊断试剂分类等级的数量方面：中国、美国、日本均为3个等级，而欧盟和IMDRF为4个等级。

各国的上市审批形式也存在差异：美国对产品上市实行集中审评审批，只有极少数低风险、成熟产品由第三方机构审评，但审批仍然是美国FDA实施。中国实行根据产品风险的分级/分散审批：第三类境内和全部境外产品在国家层面审评审批，而第二类境内产品在省级审评审批。日本也实行的是根据产品风险的分级/分散审批，但具体方式略有不同：第三类产品和部分第二类产品在国家层面审评审批，部分第二类产品委托第三方公告机构审评审批。欧盟则实行的是各成员国委托第三方公告机构对所有类别产品进行分级/分散审评审批。

四个国家（地区）中，只有美国是对产品上市实行集中审评审批，因此便于根据实际情况和产品发展调整分类、上市审批途径甚至上市后监管及要求。分类调整需要更改联邦法规，因而并不容易。因此，对于分类不完全合理的产品，美国FDA可以通过调整上市前审批要求或/和上市后监督要求的形式加强或降低产品的监管，而其他国家（地区）一般情况下不具备该能力。对于美国，II类产品也有豁免510k上市的，而I类产品也有不豁免510k的，分类与上市途径并不完全对应[23-24]。非集中审评审批的形式则需要通过分类及其配套文件（如：目录、实施细则）将各级的监管事项尽可能明晰的描述，这就对分类的准确性、合理性、时效性要求很高。此外，各国（地区）的分类等级数量不同也与产品的整体分类等级相关。对于4个等级体系，便于将风险低的产品与风险中低的产品区分开，而3个等级体系则缺少这方面的优势。当然，如上所述，美国FDA实行的集中审评审批形式则很大程度上消除这种不利影响，如：病理用一般染色产品（如：HE染液）和免疫组化产品虽均为I类，但在总体风险上仍然有所不同，美国FDA通过豁免前者的上市后生产质量管理要求(cGMP)的方式与后者加以区分(表2)[25]。反观日本，同时为分级审批和3分类等级，其相同产品的分类等级则高于美国和欧盟，与我国接近。

表1 不同国家（地区）和IMDRF对免疫组化和原位杂交产品的分类和上市审批形式Tab.1 The type of premarket approval framework, and the regulatory classif i cation of IHC and ISH among different countriesv (region), comparing with IMDRF

表2 美国FDA对免疫组化产品的分类和监管要求的对应关系Tab.2 The U.S. FDA’s classif i cation and the regulatory requirement for IHC products

2.3 病理免疫组化产品分类层次和细化信息不同

对于美国，病理免疫组化产品的分类描述位于美国联邦法规第21卷中的864.1860节，其分类至少有3个层次，即：血液和病理器械（Part 864）—生物染色（Subpart B）—免疫组化试剂/试剂盒（1860节）。该分类细化信息包含了检测所属的临床学科和方法学，使病理免疫组化产品明显区分于预期用途上易于混淆的866.6010 节的肿瘤相关抗原免疫检测系统（Tumor-associated antigen immunological test system）[26]中的产品。后者分类细化信息体现了被测物和方法学。对于日本，病理免疫组化产品的分类也至少有3个层次，如：免疫组织学检测试剂（现行大分类）—免疫组织检测试剂（现行中分类）—组织检查用肿瘤标志物试剂盒（通用名）。该分类细化信息包含了检测的样本类型和方法学，使病理免疫组化产品明显区分于预期用途上易于混淆的免疫学检测试剂（现行大分类）—肿瘤相关抗原检测试剂（现行中分类）中的产品。与美日相比，《体外诊断试剂分类子目录（2013版）》的分类层次较少，大致为1个层次，且分类细化信息较少，产品分类名称一般为被测物，未包括方法或原理，样本类型的信息体现在“预期用途”项中。病理用免疫组化产品没有单独的类别，在“与治疗药物作用靶点检测相关的试剂”和“与肿瘤标志物检测相关的试剂”类别中。

2.4 LDT监管均趋严，但形式不同

美国、欧盟、日本和我国对LDT的监管均表现出加强的趋势，但具体形式不同。美国是目前唯一已发布专门针对LDT监管框架草案的，既有监管原则（根据风险分类监管），又有实施细则、工作计划和时间表。欧盟对LDT的监管要求是体现在新法规中，但尚未明确提出根据风险分类监管的主张，也无针对性的实施细则、工作计划及其时间表。日本和我国均未明确提出对LDT的监管框架，均仅对高风险LDT中的一部分有明确的监管规定（日本主要为个体化治疗伴随诊断产品，我国主要为基因测序产品）。

3 建议和启示

3.1 细化和补充信息有利于完善病理产品分类

《体外诊断试剂注册管理办法》只对产品分类给出了原则，而《体外诊断试剂分类子目录（2013版）》虽列出了分类名称，但不包括方法学的信息。例如，分别基于免疫学（酶联免疫法、化学发光法）和免疫组织化学方法的甲胎蛋白检测，在分类子目录上是一个分类名称，即“甲胎蛋白（AFP）检测试剂”（属于“与肿瘤标志物检测相关的试剂”）。免疫组织化学方法的检测主要用于病理诊断（临床病理科用），而一般免疫学方法的检测主要用于临床检验（临床检验科用），检测方法（原理）、实验操作、判读方式均不同，易于导致二者临床意义、预期用途和分类风险也不同。因此，在分类（子）目录修订时宜参考美国和日本的形式，分类名称中包含方法学信息，最好能单列病理免疫组化产品的分类，便于分类时区分和归类。此外，《体外诊断试剂分类子目录（2013版）》绝大多数内容是回顾性整理已注册产品的信息形成的，难以包含前瞻性的分类信息。据调研情况，数量较大的病理用体外诊断试剂尚未在我国注册，这会导致未来针对单个产品的分类界定不清。因此，可根据目前掌握的国外产品上市和分类情况，预先细化出我国该类产品的清单。需要注意的是，部分病理用试剂与肿瘤诊断相关，因此降类的同时需要细化涉及的产品目录，防止出现其他肿瘤诊断产品高类低报的情况，并根据科学研究的新结论、公认临床意义的改变及时调整分类，更新目录。

3.2 加强证明性资料的审核有利于积极全面地界定产品分类

产品分类主要依据生产商宣称的产品预期用途，但是在分类中必须审核所提供的证明性资料以判断是否可以支撑其宣称的预期用途，并重点关注与疾病诊断、用药指导和预后估计的相关性程度。证明性资料的审核和宣称预期用途的确认，一般需要咨询临床专家的意见。例如：若某病理免疫组化产品（指标）需要与其他单个或多个产品（指标）联合或序贯使用才能诊断某种肿瘤，则表明该产品与肿瘤诊断相关性差；虽然生产商宣称其预期用途与肿瘤诊断相关，但不宜归为“与肿瘤标志物检测相关的试剂”。相反，即使目录中某品名对应分类为第二类，但是若生产商能够提供数据证明其产品具有明确的与某种肿瘤诊断相关的预期用途，临床相关性高，则可归为“与肿瘤标志物检测相关的试剂”。特别地，如果某产品检测的指标（被测物）公认（权威机构的指南或指导原则、共识等）与某疾病相关性非常明确，若生产商不宣称相应预期用途，则分类时应慎重，建议在分类界定的预期用途中增加排除性限定语句（如：不用于XXX诊断）。对于病理用诊断试剂，会出现同一产品品种（被测物相同），不同生产商（甚至同一生产商）的产品因宣称的预期用途、性能验证、产品设计不同而分类不同的现象，因此需要监管人员在分类、审评审批以及上市后监管时加以区分。灵活的界定产品分类和上市要求的一个例子是，多数生产商的p63抗体的预期用途为辅助病理医师判断细胞良恶性分化方向，应为I类产品而豁免510k注册即可上市，但美国AsymmetRx公司宣称产品可用于前列腺癌的诊断并提供了证明性资料，是美国FDA经510k途径批准的唯一一个用于免疫组化染色的p63抗体试剂。

3.3 修订分类体系，统筹调整部分产品的分类

首先，我国实行的是产品上市的分级审批制度，而非美国的集中审批。上市审批、乃至上市后监管制度的差异是我国医疗器械产品分类总体偏高的原因之一。从美国情况看，病理用诊断试剂的分类也是经历了由高到低的调整过程，但是也应关注国际共识的未来发展方向。欧盟计划调高对大部分病理诊断用产品的监管类别。因此，现有情况下建议参考IMDRF分类建议，修订分类体系、分类目录和相关的监管工作文件，统筹、渐进地降低或提高部分产品的分类（对于提供分化信息的病理用产品总体上是降低分类等级），尽量与国际共识保持一致。分类调整应根据法规要求和具体情况设定实施过渡期。其次，由于分类等级数量毕竟有限，建议采取多种形式的上市前审批和上市后监管要求（如：临床试验豁免，临床试验样本量要求，生产质量监管要求）有区分地监管不同风险产品。由于我国少部分高风险体外诊断试剂（用于血液筛查或放射性核素体外诊断试剂）按药品管理，实际上占用了一个分类等级，该类别大致上对应IMDRF的D分类。建议适时统一体外诊断试剂分类体系，或广泛解读我国分类体系的特殊性，并非“三类”就是体外诊断试剂的最高风险分类，按药品管理的体外诊断试剂具有相对的“最高”风险。最后，目前体外诊断试剂注册法规与分类原则绑定在一起，虽稳定但不易于调整。从法规体系角度看，分类不仅与注册（上市前审批）有关，还与生产、流通和经营等上市后监管有关。因此，建议参考非体外诊断医疗器械的分类制度的设计，分类原则、规则等内容可在单独的法规、指导原则和工作文件等体现。

3.4 明确医疗机构自制医疗器械/LDT的监管意见并

进行合理监管

2014年颁布的最新版《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）删除了“医疗机构研制医疗器械”的相关条款。相应的，2014年修订的《体外诊断试剂注册管理办法》也删除了对于仅用于科研的产品以及ASR类似产品的规定。这可能体现了食品药品监管部门加强对“无证”产品监管的态度。但是，对于LDT的监管态度或意见并没有明确的文件进行权威解读。医疗机构，特别是病理、血液、过敏与变态反应等科室，以及第三方医学检验所，无疑还正在使用着一定量的未注册产品，而其中部分产品是“传统的LDT，或诊断罕见病的、或填补医疗市场上未满足需求空白的LDT”[9]。诚然，加强对LDT的监管，特别是高风险LDT，是国际趋势，但立即全面禁止使用LDT是不现实的。因此，笔者建议：

(1) 参考美国FDA的新LDT监管方式，根据LDT的风险，分类、分步骤对其进行监管。

(2) 国家食品药品监管部门会商国家卫生计生部门，明确临床确需的LDT清单，并对清单内项目按风险分类，制定各类别LDT的监管措施和过渡期。初期，可以参考基因测序诊断技术和产品的监管经验，以设立试点的方式限制使用该类产品。试点单位应具备良好实验室质量控制条件，可考虑通过ISO 15189或CAP认证的病理学实验室。试点单位清单应公示并抄报相关监管部门。

(3) 对于国家卫生计生部门明确的罕见病相关检测试剂，可按《体外诊断试剂注册管理办法》的规定酌减临床试验病例数甚至在首次注册时免予临床试验，探讨通过上市后监管的手段保证产品的安全有效性。同时，制定相关实施细则和具体要求，以期尽快落实相关精神。

(4) 为了便于监管人员检查和最大限度地维护使用者的知情权，建议国家食品药品监管部门会商国家卫生计生部门，明确用于构建LDT的ASR产品的标识，以及相关病理诊断报告书限制性声明的形式。

4 结语

本文比较了美、欧、日和我国的病理用体外诊断试剂的分类和监管现状，以及各国对该类产品的监管制度的发展历史，通过分析并结合现实情况得到了一些管窥之见，希望对我国体外诊断试剂的分类和监管改革能起到抛砖引玉的作用。

致谢

感谢罗氏诊断产品(上海)有限公司、丹科医疗器械技术服务（上海）有限公司、徕卡显微系统(上海)贸易有限公司、雅培贸易(上海)有限公司、福州迈新生物技术开发有限公司和广州安必平医药科技有限公司提供相关产品的注册和监管信息。感谢日本公告机构Japan Quality Assurance Organization (JQA)的梁敏女士提供的日本体外诊断试剂的监管信息。感谢TUV南德的郭晓洁女士提供的欧盟体外诊断试剂的监管进展和进行的有益讨论。

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[26] U.S. National Archives and Records Administration. Code of Federal Regulations. Title 21. Sec. 866.6010 Tumor-associated antigen immunological test system[EB/OL]. (2015-04-01)[2016-08-20]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/ CFRSearch.cfm?FR=866.6010.

Comparison of Classif i cation and Regulation of in Vitro Diagnostic Products for Clinical Pathology in China and Foreign Country

immunohistochemistry, in situ hybridization, classi fi cation, analyte speci fi c reagent, laboratory developed test

F203

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.02.014

1671-7104(2017)02-0127-06

2016-09-05

石大伟，E-mail: 15801549755@163.com