喷雾参数对鼻腔内药物颗粒分布影响的数值模拟研究

喷雾参数对鼻腔内药物颗粒分布影响的数值模拟研究

【作 者】杜文霞1，孟庄源2，郭泓2，王盛章2，李文平3

1 青海省第五人民医院呼吸科，西宁市，810007

2 复旦大学航空航天系，上海市，200433

3 复旦大学附属浦东医院耳鼻喉科，上海市，201399

药物是否成功输送至病灶区域是鼻腔喷雾治疗鼻炎等疾病的关键所在，而药物的有效输送与鼻腔喷雾给药系统的设计密切相关。通过对一个健康人的头部进行CT扫描后建立一个三维的鼻腔模型，运用计算流体力学技术对鼻腔内部流场与药物颗粒分布情况进行数值模拟，分析药物颗粒的尺寸与密度、药物的喷射速度等参数与药物在鼻腔内分布之间的关系。结果发现随着药物喷射速度与颗粒密度增大，鼻腔内鼻窦处的药物分布都有先减少后增加的趋势。

鼻炎；药物输送；鼻腔喷雾；计算流体力学；颗粒分布

【 Writers 】DU Wenxia1, MENG Zhuangyuan2, GUO Hong2, WANG Shengzhang2, LI Wenping3

1 Department of Respiratory, the Fifth People’s Hospital of Qinghai Province, Xining, 810007

2 Department of Aeronautics & Astronautics, Fudan University, Shanghai, 200433

3 Department of Ear-Nose-Throat, Pudong Hospital Af fi liated to Fudan University, Shanghai , 201399

【 Abstract 】Whether the drug is successfully transported to the focus area is the key to the treatment of the rhinitis disease. The efficiency of drug delivery is dependent on the design of nasal spray device. A three-dimensional model of nasal cavity was constructed from the head CT image data of a healthy human subject. The deposition of drug particles was simulated numerically by Computational Fluid Dynamics technique. The main variables of the study were the size and density of drug particles, the injecting speed of drugs etc. In conclusion, with the increase of particle intensity and injection speed, the deposition of particles in the affected area trends to increase after fi rst slow decrease.

0 引言

鼻炎，尤其是慢性鼻炎与过敏性鼻炎是人类常见、高发的一种病症。据统计，全国慢性鼻炎发病率高达67.3%，且一般在北方地区的患者中症状更为严重。近年来，随着工业化高速发展、自然生态环境的恶化、卫生医疗条件的改善、抗生素服用频率的增高，过敏性鼻炎发病率逐年增高，目前保守估计全球患者超过5亿，全球患病率约10%～25%，中国患病率约8.7%～24.1%[1]。鼻是人体呼吸的重要器官，长时间鼻炎发作会导致严重的鼻塞症状，从而引起呼吸障碍和血氧浓度的降低，造成头晕头痛、记忆力减退、嗅觉障碍等，而长时间鼻塞不通气，会引发睡眠呼吸暂停综合症，严重情况下可引起脑梗塞、高血压、突发心脏病等。另一方面，久治不愈的鼻炎还会引发鼻咽癌、哮喘等[2]。

在临床上，虽然鼻炎的治疗方法多种多样，但无论是手术治疗还是物理治疗，都需要配合一定的药物治疗起到稳定病情的作用。现在市面上用于治疗鼻腔内炎症的药物以喷雾为主，而鼻腔喷雾的治疗效果主要由两个因素决定：① 药物本身的治疗作用；② 药物是否成功输送到病灶区域。早期对使用鼻腔喷雾后鼻腔内药物分布的研究以实验为主，但是存在一些明显的缺点，如：研究手段具有侵入性，较容易对人体造成伤害，并且所得到的信息并不能很好地完善研究；实验数据中也未研究喷雾颗粒大小对药物分布情况的影响；研究结果可能只适用于单个研究对象，并不能推广至所有鼻炎患者[3]。近年来，对鼻腔内药物分布的研究逐渐从临床试验转向数值模拟。1997年，Keyhani等[4]通过对鼻腔内流场的数值模拟研究嗅觉相关问题。1998年，Subramaniam等[5]用层流模型模拟了睡眠和自然呼吸下的鼻腔内流场情况。自2008年，Inthavong等开始引入药物颗粒，他们的研究表明当流量为20 L/min时，直径为10 μm至20 μm的颗粒对药物喷射初始速度与入射角角度的变化较为敏感[6-10]。在数值模拟研究中，最常用的方法就是计算流体力学（Computational Fluid Dynamics，CFD)，它通过数值方法求解控制流体流动的微分方程，得出流场在连续区域上的离散分布，从而近似模拟流体流动情况[11]。本文利用计算流体力学技术通过数值模拟研究在不同颗粒大小、颗粒密度、初始速度等条件下，鼻腔内药物颗粒分布的情况，比较不同的鼻腔喷雾的设计方案对药物的输送效果，从而提出鼻腔喷雾的优化设计方案。

1 方法

1. 1 几何模型的建立

对一例健康人体的头部进行CT扫描，将获得的数据通过CT值的阈值分割和三维重建，获得鼻腔的三维几何模型。将扫描获得的CT图像导入医学影像处理软件Mimics10.0中进行图像分割和重建，获得鼻腔空腔部分的三维几何图形，将其以STL格式输出。将STL导入逆向工程软件Geomagic 13.0中进行修补、平滑、切割等处理，获得一个真实的人体鼻腔的三维几何模型，见图1。考虑到鼻炎的病灶位置，在研究颗粒分布时将模型分为5个区域，划分示意图见图2。鼻炎主要表现是鼻腔粘膜及鼻窦的肿大，即病灶区域为图2中区域2的后部、区域3和区域4的前部。

图1 鼻腔三维几何模型Fig.1 3D geometric model of nasal cavity

图2 区域划分示意图Fig.2 Illustration of the divided regions

1.2 计算网格的划分

将处理好的鼻腔三维几何模型的STL文件导入专业的网格划分软件ICEM CFD进行计算网格的划分。划分网格时采用四面体和三棱柱的混合型网格，考虑到内壁面采用的可升级的壁面函数对壁面网格精度要求较高，故在壁面上添加多层三棱柱型细分网格。通过对网格的依赖性的检验，发现当网格总数超过171万时数值模拟所得到的流场情况较为稳定，考虑到计算效率，后续对人体真实模型的计算中采用单元总数为1 715 355的网格。

1.3 边界条件的设定

空气设为不可压缩牛顿流体。流体在壁面处为无滑移，颗粒在壁面处无渗透。鼻腔入口流体采用流量边界条件，颗粒采用速度边界条件。鼻腔出口流体采用零压力边界条件而颗粒为自由逸出。

1.4 数值算法的选取

本研究的数值模拟包括两部分内容：第一部分是对鼻腔内空气流动模拟采用κ-ε湍流模型进行数值模拟，第二部分是对药物颗粒在鼻腔中的输运采用颗粒输运模型进行数值模拟。

当雷诺数（Re）大于2 000时流场内可能出现湍流，由Re=ρuD/μ，当空气流量为10 L/min（睡眠状态）时，雷诺数为1 170至3 342，当空气流量为20 L/min（静息状态）时，雷诺数为2 417至7 702，均适用于湍流模型[6]。Jeong等[12]通过实验对比和数值模拟证实了κ-ε湍流模型适用于人体上呼吸道的气流数值模拟。因此，本次研究中鼻腔内空气流动模拟采用κ-ε湍流模型。

颗粒运输模型是多相流模型的一种，它能够对无关联分布在连续相中的离散相建模，对连续相与离散相分别进行计算，对离散相计算时考虑连续相对离散相的作用[6-7]。本文仅考虑单向耦合，即忽略离散相对连续相的作用。计算结果包括空气流场情况以及呼吸作用下药物颗粒的分布情况。

2 结果

2.1 流场的数值模拟结果

从鼻腔两个入口处开始的流线能描述流场的运动情况。在总流量为5 L/min（图3(a)）、10 L/min（图3(b)）、15 L/min（图3(c)）时，流线均匀分布，几乎不存在涡流。而在总流量为20 L/min时(图3(d))，鼻腔入口处流线分布均匀，在整个结构中横截面积最小的鼻窦阀处的速度较大，并且随着鼻腔结构变化，流线从垂直方向至水平方向产生弯曲，其中速度较慢的流线弯曲度较大，可达近90o，且在鼻腔中后部流场较为复杂，产生明显的涡流。流体滞留区大多出现在区域2，推测滞留区的存在会影响药物输送，即阻止药物通过咽部进入肺腔。

图3 不同空气流量时的流场流线图Fig.3 Streamlines of the air fl ow fi eld for the different fl ow rate

2. 2 药物颗粒分布的数值模拟结果

若在屏气状态下，即气体流量为0 L/min，设颗粒初速度为1 m/s，颗粒分布情况如图4所示，大部分颗粒滞留在区域2中的鼻窦位置，小部分停留在入口处。

图4 屏气且颗粒喷射速度为1 m/s时鼻腔内中心截面上的颗粒分布Fig.4 Particle deposition in the central cross section of the nasal cavity when holding the breath and the injecting speed of particles 1 m/s

不同密度颗粒（密度分别为300 kg/m3、100 kg/m3、50 kg/m3、10 kg/m3）在其他条件相同的情况下分布如图5(a)所示。当颗粒密度增大时，区域3中颗粒分布的数量先减少后增加，区域4中颗粒分布的数量先增加后减少。当密度为100 kg/m3及以下时，密度对区域2中的颗粒分布情况影响不大，但当密度为300 kg/m3时，区域2中颗粒数量显著增加。不同尺寸颗粒（直径分别为5 μm、15 μm、50 μm）在鼻腔各部分的分布情况如图5(b)所示。当颗粒尺寸增大时，颗粒有向模型前部分布的趋势，但总体影响不大。不同流量（5 L/min、10 L/min、15 L/min、20 L/min）下颗粒在各区域分布情况如图5(c)所示，颗粒体积分数为该区域内颗粒所占体积占颗粒总体积百分比，颗粒均不存在逸出的情况。颗粒分布最主要的区域为第2、3、4区域。当流速为5 L/min时，颗粒在区域2占总体颗粒体积超过70%，导致区域3、区域4、区域5几乎没有颗粒分布。当流量为10 L/min时，区域2颗粒数量迅速减少，较流速为5 L/min时颗粒数减少量超过50%。相比之下区域3颗粒数量显著增加，各区域中区域3颗粒分布最多。当颗粒喷射速度不同（0.8 m/ s，1 m/s，1.5 m/s，2 m/s），对颗粒分布情况的影响如图5(d)所示。颗粒喷射速度的变化对颗粒在区域1和区域2的分布情况影响不大。但随着颗粒喷射速度的增大，区域3的颗粒体积分数有先减小后增大的趋势，当速度为 1 m/s时颗粒体积分数最小。

图5 不同参数下5个区域中的颗粒体积分数Fig.5 Volume fractions of the particles in the fi ve regions

由于鼻炎病灶区域为区域2的后部、区域3和区域4的前部，故重点研究各个变量对区域3中颗粒分布情况的影响，如图6示。当呼吸流量为10 L/min（睡眠状态）时效果较为理想，药物颗粒的密度对药物分布情况影响较大。当颗粒密度为300 kg/m3时，在区域3的颗粒数量明显比当密度小于100 kg/时m3多。当药物颗粒的直径增大，区域3中的颗粒分布增多，但总体来说影响不大。药物的喷射速度在1 m/s是一个临界点。当喷射速度是1 m/s时，区域3内颗粒数量最少；当速度大于1 m/s时比速度小于1 m/s时，区域3内颗粒数量略多。

图6 区域3中的颗粒体积分数随4种参数变化的情况。Fig.6 Volume fraction variation in the region 3 with 4 parameters

3 结论

由于鼻炎主要的病灶区域在模型划分的区域3当中，因此希望药物颗粒较多地分布在这一区域中以加强药物疗效，故在用药期间，应尽量保持平和的呼吸。药物的喷射速度是较容易在设计喷雾器时调节的变量，随着药物喷射速度的增加，区域3中的颗粒数量有先减少后增加的趋势，因此在设计时应尽可能将药物的喷射速度提高至1 m/s以上。当药物颗粒的尺寸增大时，区域3中颗粒数量增加，直径为50 μm的颗粒在区域3的数量最多，因此药物颗粒的直径应该设计为接近50 μm。当药物颗粒密度增加时，区域3中的颗粒数量有先减少后增加的趋势，因此药物颗粒的密度过大或者过小都不利于其输运。

本文在研究过程中也存在一些不足之处，如：将人体鼻腔在呼吸时的空气流量设为一个恒定的值，实际上流量是变化的；未考虑鼻腔喷雾器在鼻腔内放置。后续的研究中可以考虑呼吸的波动性以及喷雾器的放置位置对药物颗粒分布效果的影响。

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Numerical Investigation of Particle Deposition in Human Nasal Cavity for Different Parameters of Spay Device

rhinitis disease, drug delivery, nasal spray device, computational fl uid dynamics, particle deposition

R765

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.02.006

1671-7104(2017)02-0100-03

2016-09-05

王盛章，E-mail: szwang@fudan.edu.cn