伴有视网膜病变的2型糖尿病患者的静息态功能磁共振研究

伴有视网膜病变的2型糖尿病患者的静息态功能磁共振研究

【作 者】王晓艳1，刘珊珊1，王鹏程1, 侯立霞1，宋莉1，徐龙春2，赵雷2

1 泰山医学院放射学院，泰安市，271016

2 泰山医学院附属医院，泰安市，271016

目的 研究了2型糖尿病(T2DM)、伴有视网膜病变的2型糖尿病(T2DR)患者双侧后扣带回、双侧海马、双侧楔前叶及双侧小脑后叶等为种子点与全脑其他脑区功能连接的改变及意义。方法 分别作种子点脑区与其他脑区的功能连接图，利用双样本t检验方法比较脑功能连接的差异，并探讨与临床参数的相关性。结果 T2DM患者与正常对照者，T2DR患者与T2DM患者相比种子点脑区与某些脑区的功能连接强度发生了改变，并且与临床参数存在相关性。结论 T2DM、T2DR患者脑功能连接异常改变的脑区主要与情感、记忆认知、视觉控制等有关。

2型糖尿病(T2DM)；伴有视网膜病变的2型糖尿病(T2DR)；脑功能连接；种子点

【 Writers 】WANG Xiaoyan1, LIU Shanshan1, WANG Pengcheng1, HOU Lixia1, SONG Li1, XU Longchun2, ZHAO Lei2

1 School of Radiology, Taishan Medical University, Tai’an, 271016

2 Af fi liated Hospital of Taishan Medical University, Tai’an, 271016

【 Abstract 】Objective To explore the changes and meaning of bilateral posterior cingulate cortex，hippocampus, precuneus, posterior cerebellum lobe to all the other parts of the whole brain for T2DM and T2DR patients. Methods The differences of functional connectivity strengthen expressed were calculated and analyzed between seed points to all the other parts of the whole brain after rs-fMRI scan by two sample t-test. Also The correlations of the functional connectivity with clinical parameters were discussed. Results The functional connectivity had changed between some seed points and other brain regions comparing T2DM to controls and T2DR to T2DM. The changed functional connectivity were also correlated with clinical parameters. Conclusion The changed brain regions of T2DM and T2DR were relevant to emotion, memory, cognitive and visual control.

0 引言

2型糖尿病(T2DM)是一种常见的慢性血糖代谢性疾病，其发病率约占糖尿病总发病率的90%～95%。不治疗或血糖控制不好会导致诸如微血管或大血管等的慢性并发症，引起全身多器官功能受损，进一步造成认知功能损伤或下降，并有很大几率造成轻度认知功能障碍并最终导致痴呆的发生，而且随着年龄的增长及病程的加深加剧痴呆的危险[1-7]。糖尿病视网膜病变(T2DR)是最常见的微血管并发症，是代谢紊乱、内分泌失调、血液循环损伤在视网膜上的反应。随着病变的发展，患者会出现视力下降，严重的会导致失明。

脑功能连接是利用静息态功能磁共振技术研究不同脑区之间相互关系的一种手段，近几年越来越多地引起人们的重视。利用这种方法不仅能够找到人脑的几个神经网络还可以通过研究脑功能网络的变化了解疾病的进展、治疗的疗效等[8]。

当前，磁共振成像研究表明T2DM患者的脑结构和功能网络出现了损伤[9-12]，并与轻度认知障碍有密切的关系。但轻度认知障碍与血糖控制、血管并发症的关系在不同的研究组群中结论是不一致的。因此，通过研究T2DM及伴有并发症的T2DM患者的脑功能的变化与认知功能的联系将有助于进一步拓展人们对其发病机制的认识。

本文我们将利用默认网络中与认知功能有密切关系的重要节点双侧后扣带回、双侧海马、双侧楔前叶及通过ALFF和Reho方法发现在静息状态下自发性脑活动显著增高的小脑后叶为种子点。分别作种子点与大脑其他部分的功能连接图，比较伴有视网膜病变的T2DM患者即T2DR患者、单纯T2DM患者及健康对照者两两之间脑功能连接的差异。并探讨功能连接强度发生改变的脑区与血糖水平、糖化血红蛋白含量等临床参数的相关性。探讨静息态功能磁共振能否早期发现和评价T2DR患者、纯T2DM患者大脑功能的改变，能否早期诊断T2DM及其相关并发症，以期为临床提供依据，及早干预和治疗。

1 材料与方法

1.1 研究对象

病例组及对照组为2014年1月至2016年1月来自泰山医学院附属医院的体检及住院患者，其中37例T2DM患者和21例健康志愿者，均为右利手。37个T2DM 患者在散瞳状态下通过眼底镜和眼底照相检查，确认为由糖尿病引起的视网膜病变病人19例，纯T2DM患者18例。 所有受试者在接受磁共振扫描前都进行了全面的身体检查，包括生化检查、体格检查、神经系统检查及常规磁共振检查。通过神经系统检查排除MMSE得分低于27分的受试者；通过常规磁共振检查，排除脑内异常改变，如脑肿瘤、脑积水并且在T2WI及T2WI FLAIR图像上区分脑白质病变与Lacunes腔隙患者；经临床医生诊断排除精神类疾病（如精神分裂症等）、抑郁症、癫痫、帕金森病、痴呆等，烟酒滥用史、吸毒史，甲状腺功能紊乱，明显的白质疾病，高血压患者。通过筛查，最终确定符合标准的纯T2DM患者14例，其中男7例，女7例；T2DR患者14例，其中男9例，女5例；健康志愿者14例，其中男7例，女7例。本项研究得到了泰山医学院伦理委员会的同意，每一个参与者受试前均签署知情同意书。

1.2 功能磁共振数据处理

1.2.1 数据获取

所有符合条件的受试者均接受美国通用医疗公司(GE)Discovery MR750 3.0 T磁共振成像扫描获取数据，使用与之配套的8通道头部线圈发射和接收射频信号。先进行常规磁共振扫描，然后行静息态功能磁共振扫描。静息态扫描为使用EPI梯度平面回波序列扫描所需的血样水平依赖信号，扫描序列参数为：TR=2 000 ms，TE=20 ms，41层，层厚为3.2 mm，层间隔为0 mm，FOV=24 mm×24 mm，生成64×64的矩阵。包含整个大脑的高分辨率3D BRAVO 序列扫描参数如下：TR=8.2 ms，TE=3.2 ms，TI=450 ms，176层，层厚为1 mm，层间隔为0 mm，FOV=25.6 mm×25.6 mm，生成256×256的矩阵，NEX=1。 1.2.2 数据预处理

获取的功能磁共振数据利用DPARSF、REST1.8软件包在Matlab2010a上进行预处理。预处理过程包括：将DICOM 数据转换成NIFTI数据，移除前10个时间点的数据，时间层矫正，头动校正，空间标准化 (采样的体素大小为3 mm×3 mm×3 mm)，平滑(选取6 mm的高斯平滑盒)，祛线性漂移和滤过 (采用0.01 Hz～0.08 Hz的频率带宽)，去除协变量。

1.2.3 功能连接分析

使用REST软件的基于种子点的功能连接模块进行功能连接，并利用双样本t检验比较T2DR患者、纯T2DM患者及健康对照者两两之间脑功能连接的差异，得到能反映两两之间有差异的功能连接图，以P＜0.05认为有统计学意义。

1.2.4 功能连接与临床数据之间的相关性分析

利用SPSS 19.0进行皮尔森相关性分析，计算T2DM、T2DR的功能连接强度与病程、MMSE得分、血糖水平和糖化血红蛋白含量的相关性分析。

2 结果

2.1 人口与临床统计学数据

T2DM组、T2DR组及健康对照组受试者的临床资料数据（血压、血脂、血糖及年龄）均符合正态分布及方差齐性。T2DM组、T2DR组与正常对照组的年龄(P=0.102)、性别(P=0.681)、高密度脂蛋白HDL-c(P=0.938)、低密度脂蛋白LDL-c(P=0.628)、甘油三酯TG(P=0.362)、总胆固醇CHOL(P=0.372)、血压(收缩压P=0.765，舒张压P=0.130)均无明显统计学差异。正常对照组的空腹血糖为(5.11±0.88) mmol/L，T2DM组和T2DR组受试者的空腹血糖分别为(9.27±2.96) mmol/ L和(9.63±2.93) mmol/L，其中正常对照组与两组糖尿病患者的空腹血糖差异有统计学意义(P=0.000)，但T2DM组与T2DR组之间的空腹血糖差异无明显统计学意义(P=0.985)。T2DM组和T2DR组糖尿病患者病程分别为(7.86±3.16) 年和(11.04±7.23)年，有统计学意义(P=0.002)；T2DM组和T2DR组患者的糖化血红蛋白HbAlc水平为(8.21±1.73)%和(8.26±1.77)%，差异无统计学意义(P=0.228)，三组的MMSE得分也无统计学差异(P=0.221)。

2.2 T2DM组与健康对照组脑功能连接差异

本文选取双侧后扣带回、双侧海马与双侧楔前叶及小脑后叶为中心点，以半径为2 mm的小球为种子点，分别作其与大脑其他部分的功能连接图。

研究发现T2DM组左侧海马与左侧颞下回、左侧梭状回、左侧脑岛、左侧扣带回中部及其环绕的脑回、右侧中央前回及左侧小脑后叶的功能连接强度低于正常对照组，如图1(a)。左侧后扣带回与左侧颞叶的功能连接强度要高于正常对照组，但是其与右侧背外侧额上回的功能连接强度要低于正常对照组，如图1(b)。双侧楔前叶与双侧背外侧额上回及双侧内侧额上回的功能连接强度低于正常对照组，如图1(c, d)。

图1 T2DM组与正常对照组以左侧海马、左侧后扣带回、双侧楔前叶为感兴趣区做功能连接强度的比较Fig.1 The strength of functional connectivity with different brain regions of T2DM patients compared with normal control

2.3 T2DR组与T2DM组脑功能连接差异

T2DR组左侧海马与左侧颞叶的功能连接强度高于T2DM组，但其与双侧枕叶、双侧舌回与右侧梭状回的功能连接强度低于T2DM组,如图2(a)所示。左侧后扣带回与右侧颞叶（包括右侧颞下回及右侧梭状回）的功能连接强度要低于T2DM组，如图2(b)所示。T2DR组双侧小脑后叶与双侧颞叶（包括双侧颞上回颞极、双侧颞中回）的功能连接强度高于T2DM组，如图2(c, d)所示。

2.4 功能连接强度与临床参数的相关性

使用SPSS 19.0进行皮尔森相关性分析，当P＜0.05时有统计学意义，结果显示T2DM组左侧楔前叶与右侧额叶（包括右侧背外侧额上回及右侧内侧额上回）的功能连接强度与糖化血红蛋白水平呈负相关(R=-0.613，P=0.020)(图3)；T2DR组左侧小脑后叶与双侧颞叶(包括双侧颞上回颞极、双侧颞中回)之间的功能连接强度与血糖呈负相关（左侧小脑后叶与左侧颞叶R=-0.558，P=0.038；左侧小脑后叶与右侧颞叶R=-0.561，P=0.037)(图4，图5)。其他功能连接强度改变的脑区未发现明显与病程、血糖水平或糖化血红蛋白含量具有相关性。

3 讨论

图2 T2DR组与T2DM组以左侧海马、左侧后扣带回、双侧小脑后叶为感兴趣区做功能连接强度的比较Fig. 2 The strength of functional connectivity with different brain regions of T2DR patients compared with T2DM patients

图3 T2DM组左侧楔前叶与右侧额叶功能连接强度与糖化血红蛋白呈负相关Fig.3 The function connectivity between left precuneus and right frontal lobe was inversely correlation with HbA1c for T2DM

图4 T2DR组左侧小脑后叶与左侧颞叶功能连接强度与血糖水平呈负相关Fig.4 The function connectivity between left cerebellum posterior lobe and left temporal lobe was inversely correlation with blood sugar level for T2DR

图5 T2DR组左侧小脑后叶与右侧颞叶功能连接强度与血糖水平呈负相关Fig.5 The function connectivity between left cerebellum posterior lobe and righttemporal lobe was inversely correlation with blood sugar level for T2DR

从最近发表的一些文章中我们发现T2DM患者大脑默认网络、左侧额顶叶网络[13]、右侧丘脑与右侧中央前回、双侧枕叶皮质[14-16]的功能连接强度降低。本文我们以默认网络的重要组成部分包括海马、楔前叶和后扣带回、小脑后叶为种子点，分别对这些种子点与大脑其他区域的功能连接强度进行分析。本研究中，与正常对照相比，T2DM患者主要出现左侧海马、左侧后扣带回及双侧楔前叶与其他脑区功能连接强度的改变。这些改变的部分主要与情感、记忆认知相关，从一定程度上说明，T2DM患者在早期就有可能出现记忆能力的减退，而双侧楔前叶与双侧前额上回功能连接强度减低，说明默认网络脑区之间可能存在整体相关性的下降。但是在T2DR患者中并未发现双侧楔前叶功能连接强度与T2DM患者有差别，其差异主要还是存在于左侧海马和左侧后扣带回，T2DR患者左侧后扣带回与颞叶的功能连接强度下降，但是左侧海马与左侧颞叶的功能连接强度是增加的，说明颞叶在糖尿病并发症发展过程中处于一个比较重要的位置，海马与颞叶的功能连接也许出现了代偿机制，其原理仍有待解决。因为T2DR患者已经出现了视网膜方面的改变，而结果中T2DR组左侧海马与双侧枕叶、双侧舌回和右侧梭状回的功能连接强度下降，与枕叶对于视觉控制有着非常重要的作用这一理论相符。本文结果进一步证明了伴视网膜病变的T2DM可以影响默认网络与枕叶之间的功能连接强度。同时，不可忽略的一点是T2DR组的双侧小脑后叶与双侧颞叶之间的功能连接强度增加，说明小脑后叶也在一定程度上参与了记忆认知功能的形成。但本研究结果显示默认网络组成部分没有出现之前报导的存在广泛脑区的功能连接强度改变，这可能与本实验中三组被试者认知水平相当且无明显异常降低有关。

此外，我们还计算了T2DM、T2DR患者功能连接强度发生改变的脑区与某些临床参数之间的相关性。通过分析，发现T2DM组左侧楔前叶与右侧额叶的功能连接强度与糖化血红蛋白、MMSE得分呈负相关，说明随着糖化血红蛋白水平的增高，左侧楔前叶与右侧额叶之间的功能连接强度降低，从一定程度上证明糖化血红蛋白将会影响病人的认知水平。除此以外，T2DR组左侧小脑后叶与双侧颞叶之间的功能连接强度与血糖呈负相关。之前的实验结果也显示T2DR患者双侧小脑后叶发生了功能改变。通过这些结果我们可以推测，糖尿病并发症对小脑后叶的影响较大，且小脑后叶结构和功能的改变与糖尿病视网膜病变的发展有密切联系。

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Study of Resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging of T2DR

type 2 diabetes mellitus (T2DM), type 2 diabetes retinopathy (T2DR), functional connectivity, seed

R445.2

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.02.005

1671-7104(2017)02-0096-04

2016-07-22

泰安市科技引导计划 (201540707)；山东省自然科学基金项目（ZR2014HL093）；大学生科技创新项目（201510439136）

王晓艳，E-mail: xywjxc@126.com

王鹏程，E-mail: xywang@tsmc.edu.cn