美国医疗器械上市后监测体系运行经验及启示

美国医疗器械上市后监测体系运行经验及启示

【作 者】朱书敏，徐晓媛

中国药科大学国际医药商学院，南京市，211198

为了了解美国医疗器械上市后监管体系的发展历程、架构及最新监测研究办法，寻求对我国具有借鉴意义的工作方法，反馈至医疗器械生产环节；该文梳理了近年美国食品药品监督管理局（FDA）出台的医疗器械上市后监测指导性文件，分析现阶段上市后监测的实施状况。FDA医疗器械上市后监测的各环节联动、多数据来源和部门之间协调沟通机制值得我国学习借鉴。

医疗器械；上市后监测；美国食品药品监督管理局（FDA）

【 Writers 】ZHU Shumin, XU Xiaoyuan

International and Pharmaceutical Business School of China Pharmaceutical University, Nanjing, 211198

【 Abstract 】To learn the progress, structure and the latest development of medical device postmarket surveillance system in United States, endeavor to get a meaningful approach for Chinese medical device manufacturers. Sort out the recentyear guidance documents issued by US FDA, analyze the current situation after the implementation of postmarket surveillance system (PMS). The all-aspect linkage, multiple data sources and the coordination communication mechanism between various departments implemented by FDA are worthy of learning.

医疗器械是多学科交叉、知识密集的高技术产品，我国自主创新能力的提升使部分高端医疗器械产品替代进口的趋势明显[1]。由于医疗器械上市前研究不能预测其上市后出现的所有风险，有研究表明器械不良事件的出现比例占所有不良事件的59%～62%[2]，不论是药物涂层支架、血管闭合装置还是假肢都有可能出现不可预期的安全风险[3]；而许多风险至今还不能判定是由于器械本身故障、不当使用或是其他因素造成[4]，因此稳固有效的上市后监管体系是器械安全使用必不可少的保障。

美国是世界上最大的医疗器械生产国和消费国，美国医疗器械生产占据全球3 500亿美元市场中20%的份额；其消费量占全球的40%以上[5-6]。美国食品药品监督管理局（FDA）下设的器械和放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health, CDRH）主管医疗器械和放射性产品的安全、有效和高质量，以期保护并提升公众健康。美国医疗器械实施基于风险等级的分类管理[7]，I类器械的风险最低，使用中出现故障通常不会造成严重的健康问题，FDA对其实施普通管理；II类器械的风险较大，普通管理不足以确保医疗器械的安全性和有效性，FDA要求大多数II类器械提交上市前通告（Pre-market Notification, 510(k)）；III类器械风险最高，使用中的故障可能导致使用者受到严重伤害甚至死亡，FDA对III类医疗器械采取严格的上市前审批制度（Pre-Market Approval）。

1 CDRH上市后监管体系的建立

1.1 上市后监管体系形成阶段

由于医疗器械具有不同于药品和生物制品的多样性和复杂性，其上市前通告或审查环节无法预知患者使用过程中出现的所有健康风险[8]。2012年CDRH发布了《深化美国医疗器械上市后监管体系建设意见》，提出将建立一个全国性的器械上市后监测体系（Postmarket Surveillance System），确保快速准确地识别和评估上市产品的潜在安全风险、确保器械产品全生命周期的效益和风险都得到系统性评估、降低上市后监测成本，并为新型器械和新用途器械的上市前申请提供有益参考。医疗器械上市后监管体系（MDS）建设的四个基本步骤[9]，包括：①建立唯一设备识别码（Unique Device Identification, UDI）系统，推进其使用并使之与电子健康记录整合；②对特定类别的器械建立国内和国际登记制度（Registries）；③实现不良事件报告体系现代化；④发展和采用新的引证、证据合成和证据评价方法，为上市后监测体系提供有力的证据支持。

2013年，CDRH确立了上市后监测制度的两大支撑在于唯一设备识别码（UDI）和器械临床疾病登记制度（Registries）。UDI是追踪所有医疗器械从生产到使用的条形码，2014年FDA提出分阶段完成计划，要求植入类器械、用于生命维持和生命支持的器械在2020年前完成UDI的制作和上传工作。器械临床疾病登记制度是针对特定时期、特定人群和特定疾病健康状况、临床路径、治疗和用药方案收集整理得到的一套结构化体系。尽管UDI与电子健康记录、保险业和官方监管数据等整合后，可以收集器械日常使用的大部分数据，但针对特定器械的疾病登记制度可以捕捉常规途径难以获取的其他细节，例如有关患者个体、治疗方案、器械使用等方面的数据，是UDI的有利补充。

1.2 上市后监管体系完善阶段

随后几年，F D A建成了U D I全球数据库（GUDID）作为储存库[10]，明确识别了大量医疗器械的流通和使用信息；还建立了由CDRH医疗器械流行病学网络（MDEpiNet）中关键利益相关者组成的医疗器械注册登记专案组。现美国国内外已经建成的器械临床登记组织中，较为典型的有国家乳房植入物登记组织和血管病国际合作组织[11]。2015年2月CDRH和Brooking学会联合成立的计划委员会发布了《加强患者照护：建立强有力的国家医疗器械监测体系》，是2012年《MDS建设意见》的长期版本，其目的是充分利用已有的患者信息通报医疗器械的安全有效和质量可控，优化患者照护、促进公众健康。

2016年5月，FDA依照《食品、药品和化妆品法案》（FDCA）第522部分发布了面向产业界和监管机构的《医疗器械上市后监测最终指南》[12]，采纳了2007年FDA修正案中将儿科器械纳入上市后监测的条款。FDA将具有以下四个特点的II类和III类器械纳入上市后监测范围：一是出现故障时很可能对人体产生严重健康危害的；二是可能常用于儿童的；三是用于植入人体超过一年的；四是在医院、疗养院、门诊手术室和门诊等诊断及治疗场所（User facilities）外使用的生命维持或支持生命器械。如果FDA和生产商之间未额外达成延长协议，FDA预期的上市后监测期限为36个月。

2 CDRH上市后监测实施状况

2.1 FDA上市后监测行动

CDRH上市后监管的具体行动分为三大类[13]：主动行动、被动行动和基于质量体系的检查。主动行动指的是在风险发生前FDA采取的预防性措施，包括上市后研究（这是一些III类器械通过审批的条件）、上市后监测研究（由FDCA第522部分规定）、文献综述或全面的回顾性研究、由FDA裁定的研究（注册表、数据库等）。被动行动是风险发生后FDA执行的事后反应行动，包括医疗器械不良事件报告（MDR）和医疗器械监测网（MedSun）。基于质量体系的检查则主要审查企业对客户投诉的处理情况。

2.2 上市后监测数据来源

在2015年8月FDA《上市后监测体系实施意见》（下称《意见》）发布前，企业产品监测系统的主要信息来源是广义的客户投诉，包括监管方的反馈或医疗器械报告（MDR）/现场警戒报告/不良事件数据。这些信息源虽然能直接反映用户体验，却具有滞后性[14]。《意见》出台后，FDA运用大数据分类汇总的方法将官方的几个信息源整合起来，得到一系列有益于公众健康的实时数据，变被动行动为主动行动。这些数据包括唯一设备识别码（UDI）、保险业数据库（如美国医疗保险和医疗救助服务中心，CMS）、电子健康记录系统（EHR）和针对指定产品的上市后登记制度。

2.3 上市后监测研究流程

由于FDCA 522部分授权FDA对部分II、III类医疗器械实施上市后监测，因而预防性（Proactive）的上市后监测行动又称“522上市后研究”。

（1）522监测信下达及上市后监测计划提交

FDA将指导生产商拟定上市后监测计划的指令性文件称为 522上市后研究监测信（522 Order）。

图1 522 上市后监测流程Fig.1 522 order of postmarket surveillance procedures

FDA发布522监测信的参考因素很多，包括不良事件报告、纠正性措施、召回信息、审批后数据、上市前数据审查、其他政府机构报告和科研文献综述等；产品生命周期的任何环节都可能下达监测信。每份522监测信都有相应的六位数上市后监测编码（PS ######），申请人提交上市后监测计划时需要注明该编码。如果FDA在同一份监测信中提出不同的监测计划要求，申请人需为每个要求提交一份上市后监测计划。

（2）过渡性报告提交

如果FDA未提出额外要求，生产企业需在上市后监测计划开始实施的前两年内每六个月、其后的每一年内均提交过渡性监测报告（Interim Postmarket Surveillance Reports），FDA将在收到报告的60天之内审查并回复。FDA主要审查过渡性报告内容的完整性（包括器械是否达到临床主要终点和次要终点，是否达到性能目标，是否能从复合终点试验中获得充分的患者数据以证明治疗结果改善）、试验预期状态和实际状态的对比（包括试验中心和患者招募的实时状态、现实与计划时间是否符合）、进展延迟的原因和解决方式、是否与计划方法符合及出现偏差的原因、报告中的信息是否涉及其他公众健康问题。

O S B会与C D R H下设的器械评估办公室（ODE）、体外诊断试剂及放射性健康办公室（OIR）等部门联合评估报告的合理性。如果对报告中的数据提出质疑，或认为数据不完善，FDA会通过审查会议或缺陷项告知书要求企业补充数据。如果认为报告中包含不充分的信息，或报告数据将引起新的器械安全性和有效性问题，FDA将可能要求企业更改标签、发布安全通告、采取合规性或执法行动等。企业开始执行上市后监测的时间不得晚于522监测信下达的15个月。

（3）最终报告提交

最终报告的提交标志着522监测信的终止，或上市后监测计划完成。FDA推荐企业在上市后监测研究完成的三个月内提交最终版本的监测报告，报告需要解释试验采用的方法和结果，并写明是否达到522监测信的要求。OSB的流行病学专家会同ODE和OIR的专家共同审阅最终报告，并于报告提交的90天内做出答复。

如果FDA认为上市后监测结果发现了新的问题，如需要更改标签以反映上市后监测得出的新信息、需要新的上市后监测来追踪新出现的问题、需要额外的监管手段以保障公众健康（如需要召回或更新适应症的），FDA将采取进一步措施应对上述情况。

3 启示及借鉴

我国于2009年颁布了《医疗器械不良事件监测与再评价管理办法（试行）》，新修订的《医疗器械监督管理条例》中也将医疗器械再评价、不良事件报告和召回制度作为上市后监管的三个主要手段，有望逐步扭转医疗器械“重产品审批，轻过程监管”的局面。

3.1 注重上市前后各监管环节联动

我国医疗器械再评价、不良事件报告和召回制度仍处于建立初期，监管方及生产企业对制度的理解尚不深入，易造成上市前后、上市后的各监管环节相互割裂的困境。新条例的出台力求做到上市前后联动监管，实现医疗器械全生命周期的监管，这是对美国上市后监测体系的有利借鉴。FDA于2015年4月发布了《符合上市前审批要求的器械产品上市前后数据收集指导意见》[15]中，适当减少了上市前审批所需的试验数据要求，在确保患者使用安全的前提下缩短产品的上市时间，保证器械良好的可及性。

3.2 运用大数据识别并防控风险

由于美国采用多系统数据（包括唯一器械识别码、电子健康记录和保险业数据等）从器械生命周期的每一环节开展监测，接近实时地识别和评估产品安全信号，在轻微的不良事件还未上升至严重的公众健康问题前就加以控制，体现了多环节监管联动的裨益。如果监管方能从市场监测数据中识别出器械生命周期存在的风险，要求企业加强产品追踪、开展上市后研究，将有效控制风险的扩大；实现从反应性行动（Reactive）向预防性行动（Proactive）的转变。

我国将于2016年年底前筹建医疗器械监管信息化平台，纳入产品注册信息、企业许可备案信息、监督检查信息、不良事件监测信息和抽验信息等内容。采用多信息源的监管数据可以在上市后风险出现的早期加以识别，但我国仍需发展证据搜集的新方法并加以运用。

3.3 发挥监督管理部门的技术指导职能

FDA采用的上市后监测开展模式更为注重监管方和企业之间的双向沟通，企业可以通过官方网站、指南等多种渠道与FDA实际监管人员取得联系，沟通试验开展的技术性事宜。我国医疗器械再评价的启动方式分为按监管部门要求开展和企业自行开展，国家药品不良反应监测中心承担全国医疗器械不良事件监测和再评价技术工作。然而在医疗器械企业责任意识不够到位的现实背景下，不良反应部门监测部门仍需加大监督指导投入，重点关注高风险器械的市场安全状况，指导企业开展行之有效的再评价工作。避免一些企业虽然开展了大量重复试验，却未能实现真正意义上的评价。

4 结语

本文梳理了近年美国FDA出台的医疗器械上市后监测指导意见，由于FDA对产业界监督指导职能的特殊性，指导性文件中提供的上市后监测方法不是强制实施的唯一方法，FDA允许业界采用符合监管和法定要求的其他替代方法实现上市后监测目标；我国医疗器械再评价已有较为完善的实施流程，但实际操作层面涉及产业结构性的问题，本文未予深入论述。此外，由于美国医疗器械监督管理部门的人员结构、数量和执业水平都领先于国内，我们应更多地借鉴其管理的新思路、新方法，从国内实际出发，找到切实可行适于我国的实施方案。

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medical device, postmarket surveillance, Food and Drug Administration (FDA)

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2016-11-01

徐晓媛，E-mail: xxycpu@163.com