一例环孢素引起外周神经系统损害的病例分析

叶晓兰+唐崑

摘 要 目前，关于环孢素引起的外周神经系统损害报道甚少，其具体机制也尚不明确。环孢素引起的外周神经系统损害似乎与血药浓度无关，只有在停用药物后神经系统损害方可减轻或消失。本文通过对一例57岁膜性肾病患者服用环孢素一个月后引起外周神经病变、停药后症状才缓解的病例进行分析，以期对临床合理用药提供参考。

关键词 环孢素 钙调磷酸酶抑制剂 神经系统损害

中图分类号：R979.5； R745.7 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）05-0057-03

Cyclosporine-induced peripheral nervous system toxicity – a case report

YE Xiaolan1*， TANG Kun2（1. Department of Pharmacy， The Peoples Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou 310014， China； 2. Department of Pharmacy， China-Japan Friendship Hospital， Beijing 100029， China）

ABSTRACT At present， there have been only a few reports about cyclosporine-associated peripheral nervous system toxicity and its mechanism is still uncertain. The blood concentration seems to be not associated with cyclosporin-related neurotoxicity. The damage can only be reduced or disappeared after the drug is discontinued. Here， we reported a case of 57 years old patient with membranous nephropathy to whom peripheral nervous system toxicity occurred after he was treated with cyclosporine for one month， and his symptoms were relieved only after the withdrawal of cyclosporine， so as to provide reference for clinical safe medication.

KEY WORDS cyclosporine； calcineurin inhibitors； peripheral nervous system toxicity

1 病史摘要

患者，男性，57歲。因“蛋白尿加重1周、双下肢感觉异常8个月”收住入院。

患者于2013年10月因“乙肝相关性肾小球肾炎、膜性肾病”给予泼尼松联合环磷酰胺（CTX）治疗共2月余（CTX累积剂量达6 g），效果不佳，24 h尿蛋白定量在3～5 g/24 h，遂改为激素联合环孢素125 mg q12h治疗。一周后（2013.12.17）查环孢素谷浓度90 ng/ml，遂将环孢素剂量调整至150 mg q12h，2周后患者24 h尿蛋白有所下降（从治疗前4.5 g/24 h降至1.79 g/24 h），血白蛋白升高（从治疗前32 g/L升至37 g/L）。

患者口服环孢素（150 mg q12h） 1月余，出现双手、双脚发麻，间断站立不稳，就诊于神经科。初步诊断神经炎，给予弥可保片（0.5mg tid）、维生素B1片（20 mg， tid）口服，效果不佳，期间未监测环孢素浓度。2014年 7月8日查环孢素谷浓度为174.8 ng/ml，遂将环孢素减量为早150 mg、晚 125 mg。之后多次复查尿蛋白明显下降（24 h尿蛋白<0.5 g），故2周后环孢素继续减量为早125 mg、晚100 mg。2014年8月5日患者主诉双下肢严重乏力、麻木明显。查肝肾功能、肌酶无明显异常。医生考虑可能为降血脂药辛伐他汀和依折麦布的不良反应，给予停药。症状无明显改善，并有加重趋势。下肢麻木由下往上发展，逐渐累及整只小腿。医生考虑可能为环孢素不良反应，于2015年3月3日，给予降低环孢素剂量（早100 mg、晚75 mg）。用药5 d后，测环孢素谷浓度67.3 ng/ml，24 h尿蛋白定量1.13 g/24 h。双手和下肢麻木、乏力症状略有改善。2015年4月28日查24 h尿蛋白定量，指标有所上升，为3.23 g/24 h，血白蛋白降至28 g/L。 门诊以“肾病综合征、药物相关性神经炎？”收入院。

患者为办公室职员，无食物药物过敏史，吸烟史10年，已戒2年；无饮酒史。近期无特殊饮食改变。高血脂病史5年，长期服用他汀类药物调脂治疗。

体格检查：体温36.4 ℃，呼吸18次/min、血压130/80 mmHg、心率70次/min。查体双手轻度麻木，双下肢膝关节以下麻木明显，凹陷性水肿，伴刺痛。

辅助检查： 尿常规：尿比重1.017，pH 6.0，尿蛋白0.5 g/L，尿红细胞27.9 μl，24 h尿蛋白定量3.23 g，肌酐清除率160 ml/min。血常规：基本正常；肝肾功能：肌酐78.1 μmol/L，尿素氮4.8 mmol/L，尿酸340 μmol/L；血电解质：基本正常；血脂：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）4.89 mmol/L，肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）无明显异常，椎体X光片：无明显异常。

入院诊断：①肾病综合征；②乙肝相关性膜性肾病；③药物相关性神经炎？

治疗经过：结合患者的病史及用药史，临床药师认为其神经系统损害可能与环孢素的不良反应有关，但与环孢素用药剂量可能无明显相关性，建议停用环孢素。医生同意临床药师意见，给予停用环孢素。停药10 d后症状有所改善，双脚感觉障碍从上往下逐渐消失，停药15 d后基本恢复正常。

2 临床药师分析

2.1 环孢素相关外周神经病变的判定

该患者无特殊职业病史；入院后查椎体平片无明显异常；患者长期服用他汀类药物改善脂质代谢，但多次查肌酸激酶无明显异常，且停用他汀类药物和依折麦布后无明显缓解，排除他汀类药物引起的肌病。患者系使用环孢素一个月后出现双手、双腳麻木，有刺痛感，环孢素减量后好转不明显。加用弥可保、维生素B1营养神经治疗也未能改善。停用环孢素15 d后感觉障碍逐渐恢复正常。根据药品不良反应判定标准，考虑为环孢素引起的外周神经病变。

2.2 环孢素相关神经病变的表现、发生机制及危险因素

钙调磷酸酶抑制剂（CNI）如环孢素和他克莫司，在移植和难治性肾病中应用广泛，大约10%～28%服用CNIs患者会发展为程度不等的神经毒性[1-3] 。环孢素神经系统毒性是继其肾毒性后的第二大不良反应，发生率达60%[4] ，且以中枢神经系统损害为主。轻微症状包括震颤、激动、失眠、焦虑、健忘、头痛、感觉异常[4-5]；严重者包括神志不清，失语，肌张力障碍，运动不能性缄默症，帕金森病，麻痹，癫痫发作，紧张症，昏迷，脑出血等[6-7]。

CNI引起神经毒性的机制仍不明确，有研究认为可能与药物在脑部的累积有关[8] 。尽管CNI为高亲脂性，但由于CNI会通过P-糖蛋白（P-gp）从大脑泵出，其通过血脑屏障转运到大脑会因此而受到限制。而P-gp的表达存在个体差异，有基因多态性。CNI到达大脑的量可能与P-gp的基因多态性相关，即与P-gp在血脑屏障的表达和功能级别存在相关性。可见，基因多态性决定了有些人容易发生CNI相关神经毒性，而有些人不容易出现[9]。另有研究[8] 认为，基因多态性（ABCB1 C1236T， ABCB1 G2677T/A）、年龄、高血压，肾功能异常是环孢素相关神经毒性的独立危险因素。CNI引起神经毒性从病理上主要表现为脑白质密度降低，最常受累部位是枕叶皮层，小脑，脑室周围物质和脑干。可能与很多危险因素有关，包括电解质及代谢紊乱，如高钠或低钠血症、低镁血症、低胆固醇血症、高剂量糖皮质激素治疗、高血压、容量超负荷以及感染等[6-7，10] 。

该患者系中年男性，无高血压、肾功能异常，无明显电解质紊乱，未出现明显感染体征，除长期联合小剂量糖皮质激素治疗膜性肾病外，未见文献报道的其他危险因素，因此，环孢素相关的神经毒性容易被忽视。

2.3 环孢素相关外周神经系统损害的处置

对于环孢素引起的外周神经系统损害的处置报道很少，相关经验仍然不足。与长春新碱[11-12]、阿糖胞苷[13-14]等呈剂量依赖性神经毒性不同，钙调磷酸酶抑制剂CNI相关的神经毒性与血药浓度无关，即使在治疗范围内也可出现 [1，10] 。但与很多化疗药物引起的神经毒性只有在停药后方可消失[15]类似，对于他克莫司引起的神经毒性，缓解和完全好转只有在完全停药和转换成环孢素才可以[10]。另有文献[8] 认为当出现CNI引起的神经毒性时，可以使用新一代的免疫抑制剂如霉酚酸酯、西罗莫司，另一个可能的用药指南是基因多态性的检测如ABCB1和 CYP3A5。维生素E可在一定程度上缓解紫杉醇[16]、顺铂[17]诱发的外周神经系统病变， 但对于环孢素诱发的外周神经系统损害尚无有效的治疗药物。该患者在环孢素减量过程中无明显改善，在停药后才逐渐缓解，因病例数有限，尚不知环孢素诱导的外周神经毒性是否只有在完全停药后方可恢复，这仍有待进一步研究。遗憾的是，因条件有限，未对该患者做基因多态性的研究。

3 总结与体会

该例患者在膜性肾病治疗过程中出现手脚麻木、刺痛感，排除自身疾病影响、排除他汀类药物的原因，考虑是环孢素引起，在减量后好转不明显，入院后停用环孢素，考虑他克莫司同属于CNI，也有引起神经系统损害的报道，故改为激素联合吗替麦考酚酯治疗，15 d后患者神经系统基本恢复正常。环孢素等CNI引起的神经系统损害仍比较少见，文献认为基因多态性、年龄、高血压、肾功能异常、电解质紊乱、感染等是环孢素相关神经毒性的危险因素。如患者在使用环孢素过程中出现不能用其他原因解释的神经系统损害时需要提高警惕，必要时可以查相关基因ABCB1和CYP3A5，以更好的明确不良反应、提高用药安全性。如系环孢素引起的神经系统损害，减量可能无法缓解或完全恢复，可能需要停药才行，对于原发病的治疗建议使用新一代的免疫抑制剂如霉酚酸酯、西罗莫司。但因病例数有限，具体方案仍有待进一步研究。

参考文献

[1] Al Masri O， Fathallah W， Quader S. Recovery of tacrolimusassociated brachial neuritis after conversion to everolimus in a pediatric renal transplant recipient--case report and review of the literature[J]. Pediatr Transplant， 2008， 12（8）： 914-917.

[2] Bartynski WS， Zeigler ZR， Shadduck RK， et al. Pretransplantation conditioning influence on the occurrence of cyclosporine or FK–506 neurotoxicity in allogeneic bone marrow transplantation[J]. AJNR Am J Neuroradiol， 2004， 25（2）： 261-269.

[3] Mueller AR， Platz KP， Bechstein WO，et al. Neurotoxicity after orthotopic liver transplantation. A comparison between cyclosporine and FK506[J]. Transplantation， 1994， 58（2）：155-170.

[4] Serkova NJ， Christians U， Benet LZ. Biochemical mechanisms of cyclosporine neurotoxicity[J]. Mol Interv， 2004， 4（2）： 97-107.

[5] Gijtenbeek JM， van den Bent MJ， Vecht CJ. Cyclosporine neurotoxicity： a review[J]. J Neurol， 1999， 246（5）： 339-346.

[6] Taque S， Peudenier S， Gie S， et al. Central neurotoxicity of cyclosporine in two children with nephrotic syndrome[J]. Pediatr Nephrol， 2004， 19（3）： 276-280.

[7] Teive HA， Brandi IV， Camargo CH， et al. Reversible posterior leucoencephalopathy syndrome associated with bone marrow transplantation[J]. Arq Neuropsiquiatr， 2001， 59（3）： 784-789.

[8] Yanagimachi M， Naruto T， Tanoshima R， et al. Influence of CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms on calcineurin inhibitor-related neurotoxicity after hematopoietic stem cell transplantation[J]. Clin Transplant， 2010， 24（6）： 855-861.

[9] Yokogawa K， Takahashi M， Tamai I， et al. P-glycoproteindependent disposition kinetics of tacrolimus： studies in MDR1A knockout mice[J]. Pharm Res， 1999， 16（8）： 1213-1218.

[10] Chegounchi M， Hanna MG， Neild GH. Progressive neurological disease induced by tacrolimus in a renal transplant recipient： Case presentation[J/OL]. BMC Nephrol， 2006， 7： 7. doi： 10.1186/1471-2369-7-7.

[11] Hurwitz RL， Mahoney DH， Armstrong DL， et al. Reversible encephalopathy and seizures as a result of conventional vincristine administration[J]. Med Pediatr Oncol， 1988， 16（3）： 216-219.

[12] Toker E， Yenice O， O？üt MS. Isolated abducens nerve palsy induced by vincristine therapy[J]. AAPOS， 2004， 8（1）： 69-71.

[13] Vaughn DJ， Jarvik JG， Hackney D， et al. High-dose cytarabine neurotoxicity： MR findings during the acute phase[J]. Am J Neuroradiol， 1993， 14（4）： 1014-1016.

[14] Gottlieb D， Bradstock K， Koutts J， et al. The neurotoxicity of high-dose cytosine arabinoside is age-related[J]. Cancer， 1987， 60（7）： 1439-1441.

[15] Chrissa S， Athanassios PK. Central and peripheral nervous system toxicity of common chemotherapeutic agents[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2009， 63（5）： 761-767.

[16] Argyriou AA， Chroni E， Koutras A， et al. Preventing paclitaxel-induced peripheral neuropathy： a phase II trial of vitamin E supplementation[J]. J Pain Symptom Manage， 2006， 32（3）： 237-244.

[17] Bove L， Picardo M， Maresca V， et al. A pilot study on the relation between cisplatin neuropathy and vitamin E[J]. J Exp Clin Cancer Res， 2004， 20（2）：277-280.