二甲双胍治疗2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退的疗效分析

李书芳+张冲+左志华+吴亚平+吴侃

[摘要] 目的 探讨二甲双胍是否对伴亚临床减退和（或）胰岛素抵抗的2型糖尿病患者甲状腺功能有影响。 方法 选取患者40例，按是否给予二甲双胍治疗（TSH轻度升高）的2性糖尿病合并甲状腺良性结节患者分为对照组（组1）和实验组（组2）。组3为TSH正常的二甲双胍治疗的2型糖尿病患者20例。对比分析3组患者临床指标。 结果 治疗后，实验组患者的TSH 明显优于对照组（P<0.05）；实验组患者的HMOA-IR 明显低于对照组（P<0.05）。结论 二甲双胍对伴亚临床减退和（或）胰岛素抵抗的2型糖尿病患者甲状腺功能有影响。

[关键词] 2型糖尿病；二甲双胍；胰岛素抵抗；亚临床甲状腺功能减退症

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2016）11（b）-0015-02

近年来，国内外研究发现糖尿病人群中甲状腺疾病的发生率明显增高，患病率达12.5%～51.6%，是非糖尿病者的2～3倍，尤其以亚临床甲减最常见[1]。该研究旨在证实二甲双胍是否对伴亚临床减退和（或）胰岛素抵抗的2型糖尿病患者甲状腺功能有影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年6月—2015年10月在南京市江宁医院内分泌科门诊及住院的2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退的患者40例及单纯的2型糖尿病患者；2 型糖尿病采用世界卫生组织（WHO） 2013年的糖尿病诊断及分型标准，并排除有严重糖尿病急性并发症，严重的心、肝、肾脏疾病；亚临床甲减：血清TSH>4.2 mIU/L，FT3、FT4在正常范围。

1.2 方法

所有患者询问病史，测量身高、体质量、计算体质量指数，了解患者年龄、性别、病程、血压。按是否给予二甲双胍治疗的2性糖尿病合并亚临床甲减患者（TSH轻度升高（4. 2～10.0 uIU/ml））分为对照组（组1）和实验组（组2）。实验组3为TSH正常的2型糖尿病患者。对比分析3组患者临床指标。

1.3 检查指标

治疗前、治疗8个月后检测相关指标：甲状腺功能（TSH、FT3、FT4）、空腹血糖、空腹胰岛素、空腹C肽、糖化血红蛋白。空腹血糖使用日立7180 检测仪己糖激酶法，采用稳态模式评估法的胰岛素抵抗指数，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，HbA1c 采用DS360 全自动HbA1c 检测仪，使用高压液相色谱法进行检测，甲状腺激素测定采用免疫化学发光法测定，使用北京北大医药公司试剂盒[2]。

1.4 统计方法

采用SPSS 16.0统计软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多样本均数之间的两两比较用q检验，正常参考值范围确定用95%可信区间计算。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者的FT3、FT4以及TSH指标对比

3组患者的FT3、FT4以及TSH指标对比，A组与B组TSH对比无较大差异（P>0.05）；治疗后，B组患者的TSH 明显优于A组，B组治疗后明显优于治疗前（P<0.05），C组TSH治疗前后无明显差异。治疗前后，3组患者治疗前后FT3、FT4 对比无较大差异（P>0.05），见表1。

2.2 3组患者胰岛素抵指数的对比

3组患者胰岛素抵抗指数的对比，治疗前，3组患者胰岛素抵抗指数无较大差异（P>0.05），A组治疗前后胰岛素抵抗指数无较大差异（P>0.05），治疗后，B组及C组患者的胰岛素抵抗指数明显优于治疗前，且优于A组（P<0.05）（见表2）。

3 讨论

马晓君等[3]对非酒精性脂肪性肝病合并原发性甲减的患者使用二甲双胍治疗后TSH下降，停用二甲双胍后TSH 的水平可恢复，而将二甲双胍换成罗格列酮后TSH水平恢复正常。上述研究样本量小。大量的临床研究证实，二甲双胍通过对体重的控制调节TSH的变化。体重指数（BMI）与血清TSH水平呈正相关。有研究表明，碘与糖尿病及糖化血红蛋白均相关，2 型糖尿病患者中可能存在相类似的因素来导致患者亚临床甲减的发生，胰岛素抵抗本身可促进患者亚临床甲减的发生[4]，认为Insulin/IGF-1 信号通路参与了TSH介导的甲状腺细胞增殖，进而影响甲状腺细胞生长和分化[5]。研究发现二甲双胍降糖效应与AMPK信号转导系统有关。有学者提出AMPK活性降低可能是肥胖和2型糖尿病患者发生胰岛素抵抗的原发因素[6]。高志军[7]、李晨惠[8]等研究发现，在体外通过二甲双胍激活AMPK从而导致碘摄取和钠碘转运体蛋白水平显著下降。还有研究发现每日3次口服大剂量二甲双胍4周后，无论是糖尿病肥胖还是非糖尿病肥胖患者，都能使其葡萄糖负荷后IGF-1的水平上升。在该研究中，试验组2、3治疗前后FINS、FPG、HOMA-IR水平比较均有明显差异，实验组患者的HMOA-IR 明显低于对照组（P<0.05），均有统计学意义。说明二甲双胍在降糖过程中，改善了胰岛素抵抗。初发的2 型糖尿病、肥胖症以及代谢综合征等患者中，存在比较明显的胰岛素抵抗，如在发病早期应用二甲双胍，能够对胰岛素/IGF-1 途径产生阻断，进一步降低亚临床甲减的发生率[9]；对于亚临床甲减伴有胰岛素抵抗患者给予二甲双胍治疗，二甲双胍能够避免发生医源性甲状腺功能亢进，且能够减少对心血管与代谢产生的不良反应[10]。在该组研究中，对照组患者未给予二甲双胍治疗，实验组患者给予二甲双胍治疗，治疗后，实验组患者的TSH 明显优于对照组（P<0.05），实验组患者FT3、FT4无明显差异。Ittermann等[11]亦发现二甲双胍可以通过激活AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路来抑制甲状腺细胞的生长。PI3K介导的通路是胰岛素信号通路转导的主要途径，而该过程依赖于mTOR的激活，反馈性调节胰岛素信号下传，引起胰岛素抵抗。

总之，对伴有原发性甲状腺功能减退症的糖尿病患者长期服用二甲双胍在不影响游离甲状腺素水平的情况下降低TSH的血浓度。

[参考文献]

[1] 姜鹤，刘铁群.二甲双胍对2型糖尿病合并原发性亚临床甲状腺功能减退患者血清促甲状腺激素水平的影响[J].中国药物经济学，2016，3（7）：33-34.

[2] 姚静.2型糖尿病合并甲状腺功能减退相关危险因素的Logistic回归分析[J].中国现代医学杂志，2016，8（11）：122-126.

[3] 马晓君，李志臻，吴丽娜，等.二甲双胍对2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退症患者血清促甲状腺激素水平的影响及性别差异分析[J].中华临床医师杂志：电子版，2016，14（17）：2049-2053.

[4] 杨曙晖.二甲双胍对2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能异常患者的影响[J].临床军医杂志，2013，1（22）：91-92.

[5] 张林，靳宜静.二甲双胍对糖尿病伴甲狀腺功能减退患者促甲状腺素的影响探讨[J].中外医疗，2014，31（8）：137-138.

[6] 张冬磊，杨宁.二甲双胍治疗2型糖尿病与亚临床甲状腺功能减退症关系的研究[J].中国糖尿病杂志，2015，3（14）：248-250.

[7] 高志军.二甲双胍对2型糖尿病合并原发性亚临床甲状腺功能减退患者血促甲状腺激素水平的影响[J].糖尿病新世界，2015，6（25）：19.

[8] 李晨惠.亚临床甲状腺功能减退及糖尿病慢性并发症的治疗手段[J].糖尿病新世界，2016，19（6）：109-110.

[9] 高蕾莉，纪立农.二甲双胍对糖尿病患者血清促甲状腺激素水平的影响[J].中国糖尿病杂志，2008，16（9）：560-562.

[10] Carlo C，Marolo R，Ilenia P，et al.TSH-lowering effect of mentformin in type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care，2009，32：1589-1590.

[11] Ittermann T，Markus SR，Schipf S，et a1.Metformin inhibits goitrogenous effect of type 2 diabetes[J].Eur J Endocfinol，2013，169（9）：9-15.

（收稿日期：2016-08-22）