单宁酸催化的“一锅法”绿色合成苯并咪唑的研究

陈路，黄国玲，林楚元，陈彬，李亦彪，李滨

（五邑大学 化学与环境工程学院，广东 江门 529020）

单宁酸催化的“一锅法”绿色合成苯并咪唑的研究

陈路，黄国玲，林楚元，陈彬，李亦彪，李滨

（五邑大学 化学与环境工程学院，广东 江门 529020）

为有效建立绿色化学合成战略，满足温和的反应条件、较短的反应时间、较高的产率以及简单的后处理等的催化体系，借助“一锅法”反应实现邻苯二胺和芳香醛缩合而得到各种苯并咪唑类衍生物. 单宁酸作为廉价绿色的催化剂被广泛使用于该催化体系，考察了反应溶剂、反应温度以及催化剂用量在该反应中对产率的影响，在最优化的反应条件下得到了70%～95%产率的苯并咪唑化合物（3a-3s）.

苯并咪唑；单宁酸；绿色合成；一锅法

苯并咪唑是许多药物中间体的重要结构单元，在医药领域有重大的实用价值[1]；其衍生物具有抗溃疡、抗高血压、抗焦虑、抗肿瘤和抗细菌等功效[2-4]，是许多新型药物的有效成分；某些苯并咪唑衍生物甚至还可以作为抗HIV的药物[5-6]. 随着杂环化学的迅速发展，苯并咪唑类化合物越来越受到人们的重视，已成为有机合成化学研究领域的热点. 在氧化体系中，邻苯二胺与芳香醛反应生成苯并咪唑类化合物一般需经历两个步骤：首先是邻苯二胺与醛羰基缩合形成希夫碱，接着希夫碱关环、氧化脱氢得到苯并咪唑，其中氧化脱氢是关键步骤. 常见的氧化剂有硝基苯、对苯醌、DDQ、二氧化锰和硫代硫酸钠等. 这些传统的氧化剂催化合成苯并咪唑通常需要在高温下进行，而且条件苛刻、操作复杂、产物后处理繁琐. Das等[7]用溴化二甲基锍为氧化剂在室温下得到了较好产率的苯并咪唑. Konwar等[8]报道了一种有效的绿色方法，在I2/KI/K2CO3/H2O体系中加热，45 min即可完成反应，得到了产率较高的苯并咪唑衍生物. 另外，其他研究小组也在积极寻找其他高效的催化剂，其中金属铟化合物[9]和稀土金属镱化合物[10]都能有效催化邻苯二胺与芳香醛反应生成苯并咪唑类化合物，且产率均可达92%以上. Lu等[11]在微波及无溶剂参与的条件下合成了苯并咪唑类化合物，且都获得了较好产率的目标产物. 以上已使用的各种催化虽然能有效催化邻苯二胺与芳香醛反应生成苯并咪唑类化合物，但或多或少存在一些问题，譬如催化剂贵昂、催化剂制备困难、反应条件苛刻、后处理操作繁琐以及催化剂无法回收重复利用等. 本文尝试利用自然界中廉价易得的单宁酸作为简单绿色的有机小分子催化剂来合成苯并咪唑类衍生物，该催化剂是商品化产品，具有可重复利用、后处理污染小、对反应条件要求不苛刻等特点.

1 试验

1.1 材料与仪器

材料：实验中所用单宁酸、邻苯二胺、各种芳香醛以及有机溶剂均为市售分析纯或化学纯，未经进一步处理.

仪器：PE-2400型元素分析仪(美国，Perkin Elmer 公司)，Bruker Equinox-55 FI-IR红外光谱仪（KBr压片），Bruker Avance 300(300 MHz)核磁共振仪（DMSO为溶剂，以残量DMSO为内标）.

1.2 反应方程式

图1 单宁酸催化的苯并咪唑合成

2 结果与分析

2.1 不同溶剂对反应的影响

首先，在50 mL的圆底烧瓶中加入1mmol的邻苯二胺和1mmol的对氯苯甲醛，以相对于反应底物20%质量分数的单宁酸作为催化剂，在80°C下磁力加热搅拌，反应进程用TLC跟踪，考察不同溶剂对反应的影响，结果如表1所示.

表1 各种溶剂对反应的影响

由表1可以看出：乙醇（EtOH）相对于其他溶剂（乙醚、二氯甲烷、二甲基酰亚胺、甲醇等），无论是反应时间，还是苯并咪唑的产率都比较优越. 而且，在这些溶剂中，乙醇的毒性较小，在该反应体系中可当一种绿色溶剂，方便反应后处理.

表2 各种温度对反应的影响

2.2 乙醇作为反应溶剂时不同温度对反应的影响

我们选定表2中的温度来检测温度对反应产率的影响.由表2可以看出：不同反应温度下，反应时间都控制在4 h，温度为60°C时，反应所得目标产物的产率最高. 这可能是60°C时该催化体系的催化活性达到了最佳，催化剂在体系中参与反应的频率也相对更高.

2.3 不同芳香醛作为底物对反应的影响

我们首先选择对氯苯甲醛与不同取代基的邻苯二胺类化合物反应，考察不同邻苯二胺对反应的影响. 另外，我们还使用邻苯二胺与不同的芳香醛反应，考察不同芳香醛对反应的影响，实验结果如表3所示.

表3 单宁酸催化不同芳香醛作为底物反应的实验结果

我们根据TLC跟踪技术顺利地合成了目标产物3a-3s. 由表3可知：1）在各种不同取代基的邻苯二胺与对氯苯甲醛反应中，只有邻苯二胺得到的产率较高（91%），其他取代基邻苯二胺的产率均不大于80%；2）当选择苯环上不同取代基的芳香醛与邻苯二胺反应时，芳香醛苯环上含有供电子基团（—OH，—OMe，—Me）的产率比含有吸电子基团（—Cl，—Br，—NO2）的高，而苯环上取代基的空间位阻效应对产率没有明显的影响，呋喃甲醛与邻苯二胺反应时间最长，而且产率较低，只有72%，说明其活性比芳香醛低.

我们以邻苯二胺和对氯苯甲醛的反应作为模型反应，将反应量提高到50倍（即反应原料量为50 mmol）. 按照之前相同的反应与后处理方法，我们依然以高产率（81%）获得了苯并咪唑目标产物. 这说明该反应也适于放大规模，在工业生产中有潜在应用价值.

2.4 催化剂单宁酸的重复使用性能

以邻苯二胺和对氯苯甲醛反应作为模型反应，在反应结束后，将反应物投入到水中，水中出现大量沉淀，抽滤分离出产物，所得滤液蒸出水分，单宁酸从反应体系中分离，继续做为催化剂投入第2轮循环，考察单宁酸作为催化剂的重复使用性能，结果如图2所示.

图2 催化剂单宁酸重复使用结果

图2表明，单宁酸在重复使用3次后催化效果有所下降，这可能与催化剂的水溶性以及其在反应体系的稳定性有关，而实验过程中没有补偿操作可能也是造成催化效果下降的原因之一.

2.5 目标产物的表征

本文所合成的苯并咪唑均为已知化合物，对它们的红外IR、核磁1H-NMR谱图进行了测定，这些数据同已有的文献报道值一致. 以下是几个代表性化合物的谱图数据：

3n: IR (KBr): 3 448，1621 cm-1；1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6):δH (ppm) 7.28～7.33 (m, 2H)，7.58～7.75 (m, 5H)，7.95～7.98 (m, 1H)，12.81 (br, 1H, NH).

3k: IR (KBr): 3 446，1 623 cm-1；1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6):δH (ppm) 3.78 (s, 3H)，7.17～8.15(m,8H)，12.75 (br,1H,NH).

3 结论

以单宁酸为催化剂、乙醇为反应介质，能够有效催化各种邻苯二胺和芳香醛生成单一的苯并咪唑类化合物，经1～2 h的反应，即可较高或高产率地合成目标产物. 反应结束后，单宁酸经过简单过滤，不经进一步处理即可回收再使用. 由于单宁酸是价廉易得的有机酸，这为未来工业应用提供了潜在价值. 综上，单宁酸作为催化剂对邻苯二胺和芳香醛合成苯并咪唑衍生物具有好的普适性和选择性. 由于苯并咪唑在医药、材料领域的广泛应用价值，本文的研究工作为这些领域的进一步探索提供了重要的基础.

[1] 刘志吕，刘静，李红. 双苯并咪哩烷基胺类化合物的合成[J]. 乐山师范学院学报（理学版），2003, 18(4): 2123-2127.

[2] GRAVATT G L，BAGULEY B C，WILSON W R，et al. DNA-directed alkylating agents 6 synthesis and antitumor activity of DNA minor groove-targeted aniline mustard analogs of pibenzimol (Hoechst 33258) [J]. Journal Medicinal Chemistry, 1994, 37(25): 4338-4345.

[3] LIN Songnian, YANG Lihu. A simple and efficient procedure for the synthesis of benzimidazoles using air as the oxidant [J]. Tetrahedron Letters, 2005, 46(25): 4315-4319.

[4] HUBSCHWERLEN C, PFLIEGER P, SPECKLIN J L, et al. Pyrimido [1,6-a] benzimidazoles: a new class of DNA gyrase inhibitors [J]. Journal Medicinal Chemistry, 1992, 35(8): 1385-1392.

[5] KIM J S, SUN Qun, GATTO B, et al. Structure-activity relationships of benzimidazoles and related heterocycles as topoisomerase I poisons [J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1996, 4(4): 621-630.

[6] SHI Dongfang, BRADSHAW T D, WRIGLEY S, et al. Antitumor benzothiazoles 3 synthesis of 2-(4-Aminophenyl) benzothiazoles and evaluation of their activities against breast cancer cell lines in vitro and in vivo [J]. Journal Medicinal Chemistry, 1996, 39(17): 3375-3384.

[7] DAS B，HARISH H，SRINIVAS Y. Efficient (bromodimethyl)sulfonium bromide mediated synthesis of benzimidazoles [J]. Tetrahedron Lett, 2007, 48(1): 61-64.

[8] GOGOI P, KONWAR D. An efficient and one-pot synthesis of imidazolines and benzimidazoles via anaerobic oxidation of carbon–nitrogen bonds in water [J]. Tetrahedron Letters, 2006, 47(1): 79-82.

[9] TRIVEDI R, DE S K, GIBBS R A. A convenient one-pot synthesis of 2-substituted benzimidazoles [J]. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2006, 245(1-2): 8-11.

[10] SHEN Minggui，CAI Chun. Ytterbium perfluorooctanesulfonates catalyzed synthesis of benzimidazole derivatives in fluorous solvents [J]. Journal Fluorine Chemistry, 2007, 128(3): 232-235.

[11] WANG Rui，LU Xiaoxia，YU Xiaoqi，et al. Acid-catalyzed solvent-free synthesis of 2-arylbenzimidazoles under microwave irradiation [J]. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2007, 266(1-2): 198-201.

[责任编辑：熊玉涛]

A Study of One-Pot Green Synthesis of Benzimidazoles Catalyzed by Tannic Acid

CHEN Lu, HUANG Guo-ling, LIN Chu-yuan, CHEN Bin, LI Yi-biao, LI Bin
(School of Chemical and Environmental Engineering, Wuyi University, Jiangmen 529020, China)

For the sake of effectively establishing a green chemical synthesis strategy, meeting the mild reaction conditions, shortening reaction time, and achieving high yield and a catalytic system after simple processing, the “one pot” reaction is adopted to achieve condensation between 1,2-diaminobenzene and aromatic aldehydes to get all kinds of benzimidazole derivatives. Tannic acid as a cheap green catalyst is widely used in the catalytic system, and in this research, the effect on yield of different solvents, different temperatures and different catalyst loading is investigated. 70%～95% Benzimidazole compounds (3a-3s) are obtained under the optimized conditions.

benzimidazoles; tannic acids; green synthesis; one-pot method

TS193.5

A

1006-7302（2017）01-00020-04

2016-11-17

五邑大学青年科研基金资助项目（2015td01）

陈路（1981—），男，江苏丰县人，讲师，博士，硕士生导师，通信作者，主要从事小分子催化的碳氢功能化和绿色合成方法学研究.