脂肪酸移位酶FAT/CD36转运长链脂肪酸研究进展

薄俊霞，李敬达，刘庆平

(大连大学生命科学与技术学院，辽宁省糖脂代谢研究重点实验室， 辽宁大连 116622)



脂肪酸移位酶FAT/CD36转运长链脂肪酸研究进展

薄俊霞，李敬达，刘庆平*

(大连大学生命科学与技术学院，辽宁省糖脂代谢研究重点实验室， 辽宁大连 116622)

机体对长链脂肪酸( LCFAs)的摄取是细胞利用和调节脂肪酸代谢的重要环节，其中绝大多数LCFAs通过一系列膜转运蛋白介导的摄取作用进入细胞内进行代谢。脂肪酸移位酶(FAT/CD36)是一种分布在细胞膜上的二次跨膜糖蛋白，对长链脂肪酸的转运具有重要作用。论文对FAT/CD36的结构、转运长链脂肪酸的机制以及其表达调控进行综述，有助于更好的了解 LCFAs作为重要营养物质的跨膜转运，以及代谢综合症时 LCFAs经由FAT/CD36引发的发病机制。

长链脂肪酸；脂肪酸营养；脂肪酸移位酶；跨膜转运；代谢综合症

脂肪酸作为人们日常饮食中的重要组成部分，其重要作用是作为能源物质储存到机体内以供机体利用，同时，它还参与机体的众多生理功能，如细胞膜的形成、某些激素(如前列腺素)的合成。此外，它还可以通过调节细胞内某些酶的表达来影响脂质代谢、细胞信号转导、神经系统的功能、突触的传递等。同时脂肪酸在许多慢性疾病如非酒精性脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病等的发病过程中也扮演着重要角色[1]。

脂肪酸(fatty acid)是一类羧酸，其结构通式为CH3(CH2)nCOOH。按碳原子数分为短链(2C～4C)、中链(6C～12C)和长链(14C～24C)脂肪酸。长链脂肪酸(long chain fatty acid，LCFA)是指碳原子数为14～24的脂肪酸。如棕榈酸(C16：0)、硬脂酸(C18：0)、油酸(C18：1)、亚油酸(C18：2)、α-亚麻酸(C18：3)、花生四烯酸(C20：4)、二十碳五烯酸(C20：5)、二十二碳六烯酸(C22：6)。根据碳链中碳原子间双键的数目又可将脂肪酸分为单不饱和脂肪酸(含1个双键)，多不饱和脂肪酸(含1个以上双键)和饱和脂肪酸(不含双键)三类。

LCFAs在机体中的运输与营养利用是一个复杂的过程。日常食用油中所含脂肪酸90%以上都为LCFA(大于14个碳原子)，其中超过30%～40%是用来为机体提供能量，剩下的大多数以富含LCFAs的甘油三酯(triacylglycerol，TG)形式存在[2]。它们在一些酶的作用下被水解为单酰甘油和脂肪酸并最终进入肠道内，在肠道中被重新合成TG，或形成一些脂溶性维生素以及乳糜微粒(chylomicrons，CM)。同样，在肝脏中通过从头合成的脂肪酸、血液中循环的脂肪酸和TG经由载脂蛋白被包装成极低密度脂蛋白(very low density lipoproteins，VLDL)重新输出。这样，CM携带外源性脂质、VLDL携带内源性脂质在脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)的作用下将其水解为游离脂肪酸[3]。储存在脂肪组织中的TG在激素敏感性脂酶(hormone-sensitive triglyceride lipase，HSL)的作用下水解形成的游离脂肪酸并运输到其他组织。

通常情况下，LCFAs进入细胞的过程可以归纳为以下几步：首先，血液中的脂肪酸与其结合的白蛋白脱离，其次，通过扩散的方式移动到膜表面并与膜表面的受体结合或直接插入到脂质双分子层中，插入到脂质双分子层中的脂肪酸通过翻转的形式与其脱离后进入到胞内进行代谢，这种脂肪酸进入细胞的方式主要依赖与膜内外脂肪酸的浓度差。而与膜蛋白结合的脂肪酸在一些脂肪酸转运体的帮助下进入细胞内后进行代谢。然而，研究发现，胞外的绝大多数脂肪酸是通过膜上的转运蛋白进入细胞的，只有一小部分(小于10个碳原子以下的)是通过被动扩散即类似的翻转运动进入细胞，而超过90%的LCFAs是通过一些膜转运蛋白进入细胞的[1]。脂肪酸移位酶(fatty acid translocase，FAT/CD36)作为一种调节脂肪酸代谢的主要受体蛋白在LCFAs跨膜转运中具有重要作用。因此，了解FAT/CD36结构、功能、以及对LCFAs的转运机制有助于阐明LCFA的代谢及其与之代谢相关的疾病。

1 FAT/CD36结构与分布

FAT/CD36基因高度保守，人类FAT/CD36基因位于第7号染色体的q11.2，共有15个外显子组成，长约32 kb。FAT/CD36属于B类清道夫受体家族成员，由472个氨基酸组成。FAT/CD36是一个高度糖基化的蛋白，根据糖基化程度的不同，FAT/CD36的分子质量通常在53 ku～88 ku，其结构修饰包括泛素化、棕榈酰化以及磷酸化等。在胞外有类似发夹的拓扑结构，并包含3个二硫键，其作用可能与胞内C-末端招募其下游的信号分子有关。同时，在胞外有10个N-连接的糖基化位点和2个磷酸化位点，胞内分别包含两个很短的C-末端和N-末端，并且它们都具有一对半胱氨酸残基并发生棕榈酰化，N-末端对于CD36定位于胞膜窖和脂筏结构中发挥着重要作用。而在C-末端有两个泛素化位点，其功能是招募信号分子如小窝蛋白Caveolins形成对LCFAs的识别、移位和吞噬摄取，基因沉默与抑制剂实验显示了FAT/CD36和Caveolins在LCFAs识别、转运和吞噬过程中的协同和必需关系。其93-279位是一个疏水性口袋被鉴定为是血小板反应蛋白、氧化低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein, oxLDL)以及其它配体的结合位点。目前已经证明在其氨基酸序列的93-120位是血小板反应蛋白的结合位点，157-171位是oxLDL结合位点，127-279位是LCFAs结合位点[4]，其位点显示与FAT/CD36结合靶序列蛋白质分析的氨基酸位点一致。三维结构分子模拟显示FAT/CD36通过识别LCFAs的长链脂肪醛如油酸醛达到特异性结合，且一个单一的醛基也可以作为FAT/CD36可识别的结构元件。研究表明，127-279序列中的酪氨酸、精氨酸以及赖氨酸可能是LCFAs结合的关键残基，3D分子模拟对接实验还显示，FAT/CD36和LCFAs之间的相互作用主要是疏水性的[5-6]。

2 FAT/CD36转运长链脂肪酸的功能及其机制

FAT/CD36转运脂肪酸的能力最早是由Abumrad等[7]通过动力学检测的方法在大鼠脂肪细胞中证实的。并且通过聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)证明其是一种分子质量在80 ku～90 ku间的蛋白，FAT与CD36有85%的同源性且都具有结合脂肪酸的能力，因此，将FAT也叫做CD36并被称为FAT/CD36。之后FAT/CD36转运脂肪酸的能力被大量的实验验证，并且能够通过调节脂肪酸代谢来参与脂质稳态[8]。

通过使用磺基-N-琥珀酰亚胺酯油酸(sulfo-N-succinimidyloleat，SSO )发现，它能够与FAT/CD36特异性结合进而阻断FAT/CD36转运脂肪酸的能力[9]。 Coburn T等[10]使用两种脂肪酸的类似物对FAT/CD36突变性小鼠进行研究，发现在突变小鼠的心脏、骨骼肌、脂肪组织中脂肪酸的吸收下降了50%～80%，而在其它组织却没有明显变化，证实了FAT/CD36在心脏、肌肉以及脂肪组织中能够转运脂肪酸。发现在人类心肌细胞中，约50%～70%的脂肪酸是由FAT/CD36摄取提供的。同时，FAT/CD36也参与其脂肪酸的代谢[8]。

在脂肪组织中，纯化的FAT/CD36与LCFAs结合而不与短链脂肪酸结合，CHO细胞株过表达FAT/CD36，能够特异性提高LCFA中C18：2脂肪酸摄取而对C16脂肪酸摄取较弱，表明FAT/CD36是C18：2或C18：1不饱和长链脂肪酸的主要转运受体[11]。在肌肉中，FAT/CD36的过量表达与高胰岛素血症和高血糖有关。当肌肉收缩时FAT/CD36的过量表达能够提高脂肪酸的摄取并增加脂肪酸的氧化[12]。另有研究发现,FAT/CD36缺失能够引起自发性高血压大鼠的胰岛素抵抗。使用H4IIE大鼠肝癌细胞系证实，FAT/CD36胞内区羧基末端最后10个氨基酸对脂肪酸的摄取具有重要作用。由此可见，FAT/CD36在长链脂肪酸LCFAs的转运过程中发挥着重要的作用[4]。

在研究FAT/CD36运输机制中，发现FAT/CD36对LCFAs的摄取依赖于含磷脂和胆固醇的磷脂双分子层，俗称脂筏[13]。正常情况下，FAT/CD36储存在细胞内的高尔基体中，当机体受到外界刺激需要脂肪酸时，FAT/CD36就会从胞内转运到脂筏上并最后到细胞膜。但另有研究发现：FAT/CD36能够转运LCFAs是因为它能够通过合成TG并促使脂滴的形成来加速细胞内游离脂肪酸的酯化，进而提高胞外游离脂肪酸的摄取率[14]。FAT/CD36对LCFAs的摄取类似与葡萄糖转运体4(glucose transporter-4，GLUT4)对葡萄糖的摄取[15]。通常情况下，FAT/CD36与GLUT4储存在细胞内各自的转运小泡中，当受到外界刺激(胰岛素或机械刺激)时，FAT/CD36就会从胞内转移到膜上转运LCFAs，并将LCFAs转运到胞内后其本身被溶酶体降解。

通过生物信息学的手段对FAT/CD36进行同源建模后发现，在运输LCFA的过程中FAT/CD36扮演一个脂质运输通道的角色[16-17]。且运输位置位于其疏水区凹槽。通过使用Phyre2与SwissDock软件对FAT/CD36与LCFA中的C18：1脂肪酸进行对接，证实了C18：1的脂肪酸能够通过其疏水性凹槽中的转运通道进入细胞内。推测其可能的机制为脂肪酸的羧基端可以与通道顶部的第164位赖氨酸发生一定的作用并促使脂肪酸进入胞内。当其进入胞内后通道将会遭到一定的破坏。另外，在CHO细胞中，SSO能够与FAT/CD36第164位的赖氨酸结合进而阻止LCFA的转运[9]。当FAT/CD36第231位赖氨酸发生酰化后将会限制脂肪酸进入细胞内。目前研究表明有两个类似的通道可能与脂肪酸的运输有关，然而，不同的脂肪酸是否是通过不同的通道进入细胞内仍需进一步证实。

3 FAT/CD36的表达调控

FAT/CD36主要受肝X受体(liver X receptor，LXR)、过氧化物酶体增殖激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)、孕烷X受体(pregnane X receptor，PXR)共同调控，它们可以相加方式上调FAT/CD36的表达，促进肝细胞摄取更多的LCFAs，进而导致肝细胞发生脂毒性变性[18]。LXR是受配体激活的核受体，主要在肝脏、肾脏中高度表达。在肝脏中，LXR可以通过与羟固醇和脂肪酸来源的化合物配体结合活化调控靶基因PPARα的转录进而调控脂肪酸代谢。经典途径中认为LXRs激活后促进SREBP-1c表达上调，进而上调下游甘油三酯TG生物合成基因，如乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-coa carboxylase ，ACC)、脂肪酸合酶(fatty acid synthase ，FAS)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(stearoyl-coa desaturase 1，SCD1)和甘油三酯合成限速酶二酰基甘油酰基转移酶(diacylglycerol acyltransferase，DGAT)，促进TG生物合成。LXR激动剂GW3965提高FAT/CD36的表达以及转基因小鼠研究进一步证实了FAT/CD36受到LXR的调控[19]。PPARγ属于PPAR家族的一类核转录因子，人类FAT/CD36基因序列上包含PPAR应答元件。肝细胞中过量表达的PPARγ能够活化脂质生成相关基因的表达进而导致肝细胞发生变性。不同种类的LCFAs刺激细胞其FAT/CD36与PPARγ的表达明显上升，由此推测FAT/CD36摄取LCFAs可能是通过PPARγ调控[20]。在巨噬细胞中，oxLDL通过激活PPARγ信号通路上调FAT/CD36表达，导致细胞内胆固醇酯泡沫化进而形成泡沫细胞[21]。而有趣的是最新研究发现不饱和LCFAs能够抑制oxLDL与FAT/CD36的结合。试验显示Alexa-氟标记oxLDLs(AFL-脂蛋白)与合成肽3S-CD36150-168的结合受到油酸、亚油酸、α-亚麻酸竞争性结合50%抑制浓度分别为0.25、0.97、1.2 mmol/L，饱和LCFAs没有显示出抑制效果[22-23]。在心肌细胞中FAT/CD36的表达受PPARα的调控。小鼠心脏和骨骼肌突变的PPARα能够明显的降低FAT/CD36表达，PPARα激动剂非诺贝特能够提高FAT/CD36的表达[24]。PXR被称作为异质性受体，活化的PXR能够降低脂肪酸的氧化增加其摄取与合成进而导致小鼠发生肝变性。同时PXR能够激活FAT/CD36启动子元件使得FAT/CD36的表达增加进而增加游离脂肪酸的摄取。PXR除了可以直接调控FAT/CD36的表达外，它还可以通过调控PPARγ的表达来间接调控FAT/CD36，随着研究的深入，以FAT/CD36为中心的脂质调控关系更加精细和精准[19]。FAT/CD36参与的细胞信号调控主要是通过激活下游Src家族的非受体酪氨酸激酶和有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)家族的丝氨酸/苏氨酸激酶来实现的，在HEK293与H4IIE大鼠肝癌细胞中证实了FAT/CD36的C-末端对其招募下游信号蛋白具有重要作用。在内皮细胞中配体通过与FAT/CD36结合来激活Fny、p38丝裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases，p38)、c-jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、Caspase-3等信号通路，诱导细胞凋亡[25]。在单核巨噬细胞中，FAT/CD36受配体激活NF-κB信号通路，产生大量炎症因子与活性氧进而抑制巨噬细胞迁移。此外，研究发现氧化固醇类配体可以经由FAT/CD36的C-末端招募下游Fyn、Lyn、Caveolin-1蛋白活化FAT/CD36受体调节通路，导致三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)mRNA和总蛋白上调促进胆固醇和脂肪酸外流[26]。在小胶质细胞中，β-样淀粉蛋白能够与FAT/CD36结合来激活Fyn、Lyn蛋白激酶导致下游的p44/42促有丝分裂原活化(MAP)蛋白激酶的磷酸化，产生大量的炎症因子，导致小角质细胞迁移受阻，加速阿尔茨海默病的发生[25]。在血小板细胞中，CD36通过与oxLDL或细胞膜表面的阴离子性磷脂结合激活Fyn，Lyn蛋白激酶，活化Jnk信号通路导致细胞产生炎症，氧化应激进而促进前血栓的形成。

4 FAT/CD36与长链脂肪酸营养代谢障碍

FAT/CD36是膳食长链脂肪酸的跨膜转运和营养利用的重要受体，广泛分布于心肌、骨骼肌、肝脏、小肠、脑甚至口腔和鼻腔中， FAT/CD36通过不同部位的分布感测营养物质，特别是膳食长链脂肪酸，在各器官调节摄食行为和能量平衡中发挥关键作用。这些调控机制在细胞水平存在于舌部的味蕾专门受体，在大脑中的特殊神经元，以及上皮细胞和肠粘膜内分泌细胞。这些受体识别膳食长链脂肪酸并诱导触发影响其他器官，帮助协调一系列响应生物活性化合物所释放的信号反应[27]。目前脂肪营养代谢不平衡导致的肥胖症、高血脂及非酒精性脂肪性肝病等急速增加，动物饲养过程中出现的肥胖食品反过来更加剧某些脂质代谢疾病的发生和发展。

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史以TG在肝脏中过量积累而导致的肝变性为主要特征的典型性长链脂肪酸营养代谢障碍。正常状态下，FAT/CD36在肝脏中的表达量很低，然而NAFLD患者相关基因研究显示肝细胞内FAT/CD36的表达明显上升[28]。高胰岛素动物模型研究发现诱导FAT/CD36表达能够显著提高肝细胞LCFAs的摄取并导致TG合成增加。同位素示踪法发现NAFLD肝脏TG其中59%来源于脂肪组织水解产生的脂肪酸跨膜转运，26%来源于脂质的重头合成过程，15%来源于日常饮食[29]。然而在我们的日常饮食中80%以上均为C18：2或C18:1的不饱和脂肪酸[2]。可见，FAT/CD36介导LCFAs的大量摄入被认为是导致NAFLD肝细胞大量脂质沉积的主要原因。肝脏Kupffer细胞膜上的FAT/CD36能够识别和吞噬oxLDL，导致胞内胆固醇蓄积并引发炎症进而加速NAFLD的恶化[30]，而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路途径的激活参与和增加了肝脏FAT/CD36翻译效率，增加其蛋白表达，导致NAFLD肝脏炎症[31]。同样，有证据表明，在糖尿病啮齿动物和人类，更多的FAT/CD36被募集到质膜，导致LCFAs摄取增强并可能促进胰岛素抵抗和葡萄糖利用受损，造成腹型肥胖，高血糖，高血中TG等代谢综合症。新研究发现前蛋白转化酶枯草溶菌素(proprotein convvertaqse subtilize kexin 9，PCSK9)可直接与FAT/CD36相互作用，并通过涉及蛋白酶体机制靶向受体溶酶体。特异性介导FAT/CD36降解，可抑制肝脏脂肪酸的摄取和TG积累[32]。

5 展望

脂肪酸是一类种类极其丰富的脂类，不同脂肪酸尤其是LCFAs在动物营养利用、能量代谢和脂质代谢异常疾病中的重要作用，使我们对脂肪酸通过FAT/CD36介导的跨膜转运进入细胞和利用极为关注。目前通过FAT/CD36介导的LCFAs跨膜转运的具体机制仍存在很多疑问，参与的机制仍然知之甚少。相信随着对FAT/CD36研究的不断深入，LCFAs以及更多的协同转运营养利用机制将会被阐释清楚。也必将在营养性代谢综合症如肥胖、非酒精性脂肪肝、糖尿病和急慢性心血管疾病脂肪酸非正常利用率疾病预防和治疗中发挥重要作用。

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Progress on Transport of Long Chain Fatty Acids by Fatty Acid Translocase FAT/CD36

BO Jun-xia，LI Jing-da，LIU Qing-ping

(KeyLaboratoryofCarbohydrateandLipidMetabolismResearch，CollegeofLifeScienceandTechnology，DalianUniversity，Dalian，Liaoning,116622，China.)

The uptake of long chain fatty acids (LCFAs) plays an important role in utilization and regulation of cell fatty acid metabolism, the metabolism of most of which transport through cell membrane is mediated by a series of membrane transporters. Fatty acid translocase (FAT/CD36) is a kind of secondary transmembrane glycoprotein distributed in cell membrane, which plays an important role in the transport of LCFAs. This paper reviewed the structure of FAT/CD36, its transport mechanism of LCFAs and the regulation of FAT/CD36, which will help us understand better how FAT/CD36 transports LCFAs across plasma membrane as important nutrients, and how about the pathogenesis of LCFAs induced by FAT/CD36 in metabolic syndrome.

long chain fatty acid；fatty acid nutrition；fatty acid translocase；transport across membrane；metabolic syndrome

2016-10-24

国家自然科学基金项目(81673494；81270361)

薄俊霞(1991-)，内蒙古丰镇人，硕士研究生，主要从事糖脂代谢研究。 *通讯作者

S852.2

A

1007-5038(2017)05-0093-05