同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白与LP（a）对于脑血管病患者的临床意义

王春光

摘要：目的：探讨在脑血管病患者中同型半氨酸，脂蛋白a超敏C反应蛋白的含量是否升高，并结合临床诊断得出结论。方法：收集临床资料脑血管病50例，测定HCY，LP（a） 和hs-CRP，与对照组进行统计比较。统计学处理数据采用均数加减标准差表示，统计方法用t检验。结果：HCY、Hs-CRP与LP（a）在脑血管病人中的含量明显增高。结论： 脑血管病患者血清HCY、LP（a）、Hs-CRP含量明显高于正常人群。联合监测血中HCY、LP（a）、Hs-CRP的浓度变化对脑血管病的预防和早期诊断有着重要的临床价值。

关键词：同型半氨酸；LP（a）；超敏C反应蛋白；脑血管病

【中图分类号】R743

脑血管病是导致人类死亡的三大疾病之一，在全球范围内，每年使460万人死亡，患病和死亡主要在65岁以上的人群。日本是脑卒中发病率，死亡率最高的国家之一，脑血管病死亡率一直居死因之首，我国也是脑卒中死亡率高发地区，在幸存者中约四分之三的人留下偏瘫等后遗症，部分病人丧失劳动能力和生活能力。脑血管病人通常分为缺血性和出血性脑血管病两大类。同型半胱氨酸，超敏C反应蛋白和脂蛋白a对脑血管疾病的发生有重要作用。

同型半胱氨酸（HCY）：HCY是一种含硫氨基酸，由细胞内蛋氨酸代谢脱去甲基后形成，自从mccully提出血HCY水平升高与动脉粥样硬化病相关以来，越来越多的研究证实，血HCY水平升高是动脉粥样硬化型脑血管病的独立危险因素[1]。HCY可能通过多方面的致病机制诱发脑梗死的发生，如损伤血管基质，加重对动脉壁内皮的氧化损伤，促进血管平滑肌的增殖，影响血管运动调节，降低蛋白C活性，诱发凝血酶的产生及血小板凝集等，从而促进动脉粥样硬化型血栓的形成。HCY血浓度升高是脑血管疾病的一个独立危险因素，但高HCY血症致脑卒中的机制尚不完全清楚。一般认为可能与其对脑血管内皮细胞的毒性作用及增加血液中血小板的粘附性有关。Stamler等将血管内皮细胞置于高HCY的溶液中，发现HCY能阻碍内皮诱导松弛因子一氧化碳的产生。HCY的氧化也可产生自由基和过氧化氢，促使低密度胆固醇的氧化，增加泡沫细胞的形成，致使血管内壁增厚，导致闭塞性脑血管疾病的发生。此外，还发现HCY能刺激血管平滑肌细胞的增殖，后者是动脉粥样硬化形成的重要因素。另一方面，Rodgers等在其研究中发现，HCY及其衍生物能增加血小板凝血恶烷的产生，从而影响血小板聚集和凝血因子Ⅴ的活性。HCY可能作为一种血栓形成剂，影响血栓调节素的表达和蛋白C的活性。Stamler等认为，在生理条件下一氧化碳与HCY反应形成的S-亚硝基同型半胱氨酸，具有抗血小板活性的作用，HCY本身并不直接引起血小板的凝聚，而主要是通过一氧化碳的作用损伤内皮细胞，从而影响血小板的存活时间。许多研究都证实HCY水平和CVD之间存在着与浓度相关的，独立的关系。Perry等采用前瞻性研究发现，CVD患者血HCY水平为13.7微摩尔每升，而正常对照组的血HCY水平为11.9微摩尔每升，二者差别有统计学意义，从而提出血HCY是CVD的一个强烈独立的危险因素。Eikelboom等认为，血HCY水平的增高为CVD的独立致病因素之一，当空腹HCY从10微摩尔每升提高到15微摩尔每升时，其CVD的优势比OR值为2.7，百分之九十五CI为1.4～5.1，一项涉及1200例CVD患者和1200名正常对照者的流行病学资料显示，轻至中度的高HCY血症可明显增加CVD的发病危险性。Stehouwer等调查了878名老年人，发现31%的HCY大于17摩尔每升，排斥其他危险因素后，证明老年人HCY水平升高是冠心病和CVD的重要危险因素。本研究中脑血管病患者同型半胱氨酸的含量升高，说明脑血管疾病与同型半胱氨酸有关。

Hs-CRP：Hs-CRP是环状五球体蛋白，由炎性淋巴因子刺激肝脏和上皮细胞合成，是炎性标志物。目前认为动脉粥样硬化的形成和发展是一低级水平的慢性炎症过程，Hs-CRP给我们提供了测量非常低水平的炎症信息的方法[2]。感染是动脉粥样硬化的重要发病原因，其机制可能是由于动脉血管内膜功能紊乱，致动脉粥样硬化因子增高，导致内皮损伤，引发炎症，使CRP含量增高，激活补体系统，造成血管内膜受损。CRP与单核细胞结合诱导组织因子表达，从而促使凝血过程发生，血清CRP还可与LDL-C及凋亡细胞结合，沉积在血管壁中，加速动脉粥样硬化的形成。而且在动脉血栓损伤血管的病理切片中可看到大量CRP粘附于受损细胞膜上，说明CRP血栓的形成与发展有一定的关系。在动脉粥样斑块中有CRP的沉积，表明患者的血管内皮细胞长期处于一种慢性，低水平的炎症反应状态。CRP在脑血管疾病中的作用机制可能是：CRP与血管内皮细胞的受损部位结合，由于CRP还具有激活补体，调理吞噬等免疫作用。清除外来致病因子的过程中，也单独或者与体内其他物质协同促进体内免疫细胞释放各种细胞因子，从而引起血管内皮细胞损伤加剧，对动脉粥样斑块的形成有促进作用。通过对本组资料观察也进一步证实在脑梗塞和脑出血患者血清中Hs-CRP处于高水平，不论是急性期或是恢复期的随访结果与正常对照组比较均有显著差异[3]。目前，Hs-CRP可检测的最低浓度为0.12-10毫克每升，于是CRP在功能上除了通过多种途径参与动脉粥样硬化的形成外，还与其下游的多种细胞因子相互作用，从多个方面影响血管病的预后。Biasucci等发现：Hs-CRP的升高还能预测卒中再发及有癥状周围血管病的发展，20项前瞻性流行病学研究显示，在健康的个体中，Hs-CRP水平增高可作为独立危险因素，预测卒中，心肌梗死和猝死的发生[6]。因此，Hs-CRP是用于监测脑血管疾病预后最有前景的炎症标记物。国外有报道Hs-CRP水平升高者发生急性脑卒中的几率是正常者的两倍，发生心梗的几率是正常者的三倍。脑梗死患者Hs-CRP水平升高，首先与脑组织的直接损伤有关，直接的创伤足以使细胞膜分离，暴露出胆碱磷酸分子和提供CRP的附着点，通过IL-6将信息传递给肝脏，刺激产生有活性的CRP或因水肿广泛破坏正常组织，从而触发CRP的产生。其次，脑梗死后血液流变性的改变，血液剪应力的增加，可能通过内皮细胞从病理上提高组织因子的产生，从而导致血管内皮的炎症和功能不良发生的几率增加，血管内皮发生炎症后，可导致包括Hs-CRP在内的急性时相蛋白升高大量证据证明，Hs-CRP是一项反映心脑血管疾病发生危险性的独立预测指标。

LP（a）：LP（a）是一种独立的蛋白，分子结构类似低密度脂蛋白，主要由肝脏合成，LP（a）是由载脂蛋白（a）和ApoB100通过二硫键连接所形成的特殊蛋白质，血清中的LP（a）水平决定于遗传，其结构类似于纤溶酶原，但缺乏酶的活性，它可作为纤溶酶原的竞争抑制剂，因而可增加血栓形成。同时LP（a）可刺激平滑肌细胞增生，并与纤维蛋白紧密结合，在粥样斑块中形成骨架，使平滑肌细胞更易聚集，并加速动脉粥样硬化的发展。因此，LP（a）水平与早期动脉粥样硬化，心绞痛，心肌梗死，脑梗死，脑溢血有密切关系，且其含量与性别，年龄无明显差异，与其他脂类及脂蛋白无明显相关，是动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素。LP（a）在体内有干扰纤维蛋白溶解和促进血栓形成的作用。LP（a）参与脑血管病的可能机制是：1、促进血小板血栓形成，可直接激活PKC，也可以通过PKC磷酸化作用使血小板发生粘附，聚集。从而共同促进血栓形成。2、使巨噬细胞清道夫受体表达升高，从而增加已酰化的LDL的摄取，促进泡沫细胞的形成，LP（a）还可以抑制TGF，促进巨噬细胞和血管平滑肌增值，使动脉硬化形成加快[4]。LP（a）与脑血管病及其他因素的相关性：1、LP（a）与纤维蛋白原，研究发现LP（a）与纤维蛋白原具有显著相关性。而纤维蛋白原能增加血小板生物活性，其水平可作为血管性疾病的预测因子，能预测心肌梗死的危险性。同样有证据表明纤维蛋白 可以作为脑血栓形成的独立风险因子，卒中后纤维蛋白原仍显著升高，并能增加血管性疾病再狭窄的发生。纤维蛋白原能降低白细胞的弹性及红细胞的变形性，增加红细胞的粘稠度及血小板的聚集性，使缺血脑组织面积增大。2、LP（a）和同型半胱氨酸，流行病学调查表明，LP（a）和同型半胱氨酸共同升高时，可增加血管性疾病的发生，因为LP（a）和HCY在血小板和纤溶凝血系统中产生不利影响。HCY能增加血小板的聚集性和促进TXA2的释放，而TXA2是血小板聚集的促进因子。HCY是缺血性卒中的很强的预测因子，即使在人体正常范围内适当增加，也会增加血管病变的发生。3、LP（a）与高血压。有高血压病史的病人血浆LP（a）水平明显高于对照组，且这种差别与性别无关，提示高LP（a）与高血压在卒中的发生中可能有协调作用。4、LP（a）与糖尿病。目前研究物统一的结论，仅在2型糖尿病中LP（a）会适度增高。如果糖尿病并发肾功能损害时，可使LP（a）显著升高。所以LP（a）浓度与脑血管病有关系密切，是血管疾病的独立危险因素，对脑血管病的治疗预后有一定的预测意义。

一、材料与方法

（一）材料

临床资料脑血管病50例， 2009年10月-2010年1月收治入院，并经头颅CL及MRI证实，排除脑出血及肝肾，血液关系疾病与自身免疫性疾病以及急性感染等患者，所有病例采血前2w内未使用抗凝及纤溶药物，其中男性28例，女性22例，年龄为59+12.8y；健康对照50例，男性30例，女性20 例，年龄为65+12.5y。

（二）方法

1.标本采集：患者入院后，即使用含枸橼酸钠的真空采血管采取静脉血2 ml，要求4000r/min，用于测定HCY，LP（a） 和hs-CRP，对照组于体检当天空腹采血，方法同病例组。

2.标本检测：HCY，LP（a）及hs-CRP均采用特定蛋白分析仪。德灵特定蛋白检测分析系统采用经典的血浆蛋白检测原理：动态散射比浊法。利用红外线高性能发光二极管840nm作为光源，检测前向角13～14度固定角度的散射光强度，由硅化光电二极管接收散射光信号，散射光强度和免疫复合物浓度成正比。散射光电信号与储存在仪器的标准曲线进行比较，转换成检测物的浓度单位。

（三）统计学处理数据采用均数加减标准差表示，统计方法用t检验。

二、结果

脑血管病患者与健康对照组血中HCY，LP（a）和Hs-CRP含量比较明显增高，二者有显著性差异（P﹤0.01）。

根据t检验查表得到p﹤0.01，可知两组数据有显著性差异，脑血管患者的HCY含量比健康人群明显升高。

根据以上统计结果进行t检验得到p﹤0.01，即两组数据有显著性差异，脑血管病人的Hs-CRP含量明显高于健康人群。

根据均数，标准差进行t检验，查表后得到p﹤0.01，说明两组数据有显著性差异，脑血管病人的LP（a）含量明显高于健康人群。

综上所述，HCY、Hs-CRP与LP（a）在脑血管病人中的含量明显增高。

三、讨论

经过对医院脑血管病人的抽样调查，发现脑血管病患者血清HCY，LP（a），Hs-CRP含量明显高于正常人群。综上所述，HCY具有致动脉粥样硬化和致血栓形成作用，是脑血管疾病独立的危险因素，与脑梗死的严重程度密切相关。LP（a），Hs-CRP均是急性期蛋白，在炎症，感染或非感染性疾病期间，它们在血液中的浓度急剧升高，是低水平炎症的敏感标志物。Hs-CRP是一项反映心脑血管疾病发生危险性的独立预测指标。LP（a）水平与早期动脉粥样硬化，心绞痛，心肌梗死，脑梗死。脑溢血有密切关系。因此，联合监测血中HCY，LP（a），Hs-CRP的浓度变化对脑血管病的预防和早期诊断有着重要的临床价值。

参考文献

[1]章成国，邵燕，胡学强。血浆同型半胱氨酸与脑梗死关系的研究，临床神经病学杂志。

[2]费嘉，韩海玉，郑寄望。C反应蛋白与脑血管疾病的相关性研究，海南医学。

[3]张萍。血清超敏C反應蛋白检测在脑血管疾病中的应用。

[4]潘满冬。脂蛋白（a）与脑血管疾病相关性研究进展，脑与神经疾病杂志。