血清尿酸与转移性和非转移性直肠癌患者的关系

李远强 陈爱军 周欣 袁程 陈胜寒

·论著·

血清尿酸与转移性和非转移性直肠癌患者的关系

李远强 陈爱军 周欣 袁程 陈胜寒

目的 探讨尿酸(UA)在评估直肠癌转移中的作用。方法 475例新诊断的直肠癌患者，根据患者是否存在转移分为转移组(n=108)和非转移组(n=367)。并收集2组患者的相关病例资料进行分析。结果 2组患者肿瘤直径的大小、血清癌胚抗原(CEA)和C-反应蛋白(CRP)水平差异有统计学意义(P<0.05)；与非淋巴结转移的患者比较，在淋巴结转移的直肠癌患者中血清中UA水平显著增加(P<0.05)。在直肠癌转移的患者中，血清UA水平与血清肌酐、CRP和CEA水平呈正相关(r值分别为0.281，0.312，0.294，P<0.05)。多元回归模型分析发现，血清UA水平是直肠癌患者淋巴结转移的一项重要的独立于CRP、CEA、肿瘤直径大小的预后指标(OR=1.035,CI95%:1.013～1.057,P<0.05)。ROC曲线分析结果显示，评估转移性直肠癌患者血清UA的曲线下面积为0.803(敏感性为0.803，特异性为0.739)。结论 研究结果表明血清UA可能成为评估直肠癌患者肿瘤转移的一个新的标志物。

直肠癌；血尿酸；肿瘤转移；癌胚抗原

结直肠癌是最常见的非皮肤恶性肿瘤之一，全球病死率在癌症相关病死率排第二位[1]。肿瘤学家已经意识到，直肠癌和结肠癌的诊断、分期及治疗有显著差异。值得庆幸的是，随着手术和化疗的改善，结直肠癌的局部控制和生存率明显提高[2-4]。在临床诊疗中，血清癌胚抗原(CEA)水平已作为直肠癌患者的独立预后因素[5]。近些年逐渐发现，几种炎症标志物对直肠癌患者的预后评估具有重要价值，例如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)[6]。此外，CRP与直肠癌的复发和直预后密切相关[7]。 然而，其他实验室标志物监测肿瘤复发、转移和预后的其他实验室标志物近些年逐渐被重视和发现。尿酸(uric acid,UA)是体内嘌呤代谢的产物。既往研究中，一直专注于UA和痛风之间的关系。最近发现血清UA水平均与多种疾病有关，如心血管疾病、急性缺血性中风和肺癌[8-10];血清UA水平的增加与心血管疾病的病死率相关[11]。横断面研究发现，高UA水平不是结直肠腺瘤的一个独立危险因素，但它可能被视为代谢综合征相关结直肠腺瘤的风险指标[12]。此外，血清UA一直被认为是人体的一种抗氧化剂，并提出了对炎症的一种代偿机制[13]。腺瘤发展为癌并进一步到浸润性癌的进展中，炎症可能起着关键作用[14]。鉴于以上研究的基础，我们推测直肠癌转移与直肠癌患者血清UA水平可能相关。因此，本研究的主要目的是探讨血清UA水平在直肠癌转移中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究收集了2013至2016年在宜昌市中心人民医院就诊的569例直肠癌患者，其中有475例为新诊断的直肠癌。排除标准包括高尿酸血症、痛风、心血管疾病、高血压、糖尿病、感染性疾病、肝或肾功能不全和其他恶性肿瘤。

1.2 方法 回顾分析患者电子病历，提取数据包括性别、年龄、影像报告、病理记录临床和实验室，总蛋白(total protein,TP)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspertate aminotransferase，AST)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(urea nitrogen,UN)、癌胚抗原(cancer embryo antigen,CEA)、CRP、ESR和UA。此项研究已获宜昌市中心人民医院伦理委员会批准，所有患者均提供知情同意书。

2 结果

2.1 患者临床与试验数据比较 此次研究共纳入了475例转移和非转移性直肠癌患者进行回顾性分析，所有患者在纳入资料前均没有接受放疗或化疗。2组患者肿瘤直径、CEA和CRP水平差异有统计学意义。此外，与非淋巴结转移的患者相比，血清UA水平在淋巴结转移组患者中显著增加(P<0.05)。见表1。

表1 纳入患者的临床和实验室数据

2.2 相关性分析 在直肠癌患者中血清UA水平与Cr、UN、CRP和CEA呈正相关(r=0.327，P<0.001；r=0.298，P=0.018；r=0.305，P=0.002；r=0.217，P=0.038)。此外，在转移性直肠癌患者中血清UA水平与Cr、CEA和CRP正相关(r=0.281，P=0.023；r=0.312，P=0.001；r=0.294，P=0.017)。然而，在非转移的直肠癌患者中未发现血清UA水平与CRP、CEA水平的相关性。单因素分析中，患者年龄、性别、体重指数、肿瘤大小、肿瘤位置、ALT、AST、TP、CR、CRP和CEA进行多因素Logistic回归分析，结果发现CEA、CRP的水平以及肿瘤直径增加与淋巴结转移有关。多因素分析模型显示，血清UA水平是直肠癌患者淋巴结转移的一项重要的独立于CRP、CEA、肿瘤直径大小的预后指标(OR=1.035,CI95%:1.013～1.057,P=0.002)。由ROC曲线分析结果显示，评估转移性直肠癌患者血清UA的曲线下面积为0.803(敏感性为0.803，特异性为0.739)。见表2，图1。

表2 转移性直肠癌患者的相关因素的多因素logistic回归分析

3 讨论

在此项研究中，我们检测了直肠癌患者在治疗前血清UA水平。我们发现，血清UA、CEA和CRP在转移性直肠癌患者中显著增加，经多因素Logistic回归分析认为，血清UA水平升高与直肠癌患者转移相关。然而，我们并没有发现在直肠癌患者的肿瘤位置和肿瘤转移之间的关联。

图1 转移性直肠癌患者的肿瘤直径、CEA、CRP和UA的ROC曲线图

一个大型的前瞻性研究表明，血清UA水平升高与患者预后较差有关[15]。血清UA水平一直都是一些肿瘤预后的独立预测因子，如食管鳞状细胞癌、鼻咽癌、口腔鳞状细胞癌[16,17]。此外,在癌症患者增生病变组织中也观察到较高水平的UA[18]。血清尿酸浓度已被证明与某些非肿瘤性疾病的炎性反应和氧化应激有关[19]。Mori等[20]研究发现血清CRP和CEA水平是结直肠癌患者预后的生物标志物。据我们所知，没有直接研究证实血清UA水平与直肠癌患者肿瘤转移的关系。在本研究中，我们观察到在转移性直肠癌患者中血清UA水平与CRP和CEA水平呈正相关，血清UA水平的增加可以预测直肠癌患者的转移。

存在更严重的炎症反应可能增加转移性直肠癌患者血清UA水平。越来越多的数据显示，NF-κB信号通路和Notch-1 在UA诱导的炎性反应中发挥了重要作用，这可能是由于Notch-1能降低UA诱导的炎性反应和氧化应激[21]。有证据表明，炎症和氧化应激可以促进肿瘤细胞增殖，血管生成，有利于肿瘤的侵袭和转移[22]。因此，血清UA水平可能是直肠癌患者转移的一个较好的预测指标。

然而，在目前的研究中，有几个局限性。首先，在这个横截面设计中，样本量相对较小。此外，与UA相关的一些混杂因素，如饮食、锻炼和饮酒没有包括在多元回归分析的变量中。尽管有这些限制，我们的研究结果表明，血清UA可能是评估直肠癌患者肿瘤转移的一个新的标志物。

1SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2015.CA:acancerjournalforclinicians,2015,65:5-29.

2SauerR,BeckerH,HohenbergerW,etal.Preoperativeversuspostoperativechemoradiotherapyforrectalcancer.TheNewEnglandjournalofmedicine,2004,351:1731-1740.

3KapiteijnE,MarijnenCA,NagtegaalID,etal.Preoperativeradiotherapycombinedwithtotalmesorectalexcisionforresectablerectalcancer.TheNewEnglandjournalofmedicine,2001,345:638-646.

4Sebag-MontefioreD,StephensRJ,SteeleR,etal.Preoperativeradiotherapyversusselectivepostoperativechemoradiotherapyinpatientswithrectalcancer(MRCCR07andNCIC-CTGC016):amulticentre,randomisedtrial.Lancet(London,England),2009,373:811-820.

5HuangCS,LinJK,WangLW,etal.Assessmentofthevalueofcarcinoembryonicantigenreductionratioasaprognosisfactorinrectalcancer.AmJSurg,2014,208:99-105.

6ZhouB,ShuB,YangJ,etal.C-reactiveprotein,interleukin-6andtheriskofcolorectalcancer:ameta-analysis.CancerCausesControl,2014,25:1397-1405.

7ToiyamaY,InoueY,SaigusaS,etal.C-reactiveproteinaspredictorofrecurrenceinpatientswithrectalcancerundergoingchemoradiotherapyfollowedbysurgery.AnticancerRes,2013,33:5065-5074.

8WuAH,GladdenJD,AhmedM,etal.Relationofserumuricacidtocardiovasculardisease.IntJCardiol,2016,15,213:4-7.

9WangZ,LinY,LiuY,etal.SerumUricAcidLevelsandOutcomesAfterAcuteIschemicStroke.MolNeurobiol,2016,53:1753-1759.

10HorsfallLJ,NazarethI,PetersenI.Serumuricacidandtheriskofrespiratorydisease:apopulation-basedcohortstudy.Thorax,2014,69:1021-1026.

11WuCY,HuHY,ChouYJ,etal.HighSerumUricAcidLevelsAreAssociatedwithAll-CauseandCardiovascular,butNotCancer,MortalityinElderlyAdults.JournaloftheAmericanGeriatricsSociety,2015,63:1829-1836.

12KimHJ,KimJE,JungJH,etal.UricAcidIsaRiskIndicatorforMetabolicSyndrome-relatedColorectalAdenoma:ResultsinaKoreanPopulationReceivingScreeningColonoscopy.TheKoreanjournalofgastroenterologyTaehanSohwagiHakhoechi,2015,66:202-208.

13NietoF,IribarrenC,GrossM,etal.Uricacidandserumantioxidantcapacity:areactiontoatherosclerosis.Atherosclerosis,2000,148:131-139.

14ShahMS,FogelmanDR,RaghavKP,etal.Jointprognosticeffectofobesityandchronicsystemicinflammationinpatientswithmetastaticcolorectalcancer.Cancer,2015,121:2968-2975.

15StrasakAM,RappK,HilbeW,etal.Theroleofserumuricacidasanantioxidantprotectingagainstcancer:prospectivestudyinmorethan28 000olderAustrianwomen.Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology/ESMO,2007,18:1893-1897.

16LinH,LinHX,GeN,etal.Plasmauricacidandtumorvolumearehighlypredictiveofoutcomeinnasopharyngealcarcinomapatientsreceivingintensitymodulatedradiotherapy.Radiationoncology(London,England),2013,8:121.

17AraSA,AshrafS,PatilBM.Evaluationofserumuricacidlevelsinpatientswithoralsquamouscellcarcinoma.IndianJDentRes,2016,27:178-183.

18SevanianA,DaviesKJ,HochsteinP.Serumurateasanantioxidantforascorbicacid.TheAmericanjournalofclinicalnutrition,1991,54:1129s-1134s.

19HulseggeG,Herber-GastGC,SpijkermanAM,etal.ObesityandAge-RelatedChangesinMarkersofOxidativeStressandInflammationAcrossFourGenerations.Obesity(SilverSpring,Md.),2016,24:1389-1396.

20MoriK,ToiyamaY,SaigusaS,etal.SystemicAnalysisofPredictiveBiomarkersforRecurrenceinColorectalCancerPatientsTreatedwithCurativeSurgery.Digestivediseasesandsciences,2015,60:2477-2487.

21XieH,SunJ,ChenY,etal.EGCGAttenuatesUricAcid-InducedInflammatoryandOxidativeStressResponsesbyMedicatingtheNOTCHPathway.Oxidativemedicineandcellularlongevity,2015,2015:214836.

22MantovaniA,BussolinoF,DejanaE.Cytokineregulationofendothelialcellfunction.FASEBjournal:officialpublicationoftheFederationofAmericanSocietiesforExperimentalBiology,1992,6:2591-2599.

Relationship between serum uric acid and metastasis or non-metastasis of rectal cancer

LIYuanqiang*,CHENAijun,ZHOUXin,etal.

*TheFirstClinicalMedicalCollegeofSanxiaUniversity,Hubei,Yichang443000,China

Objective To investigate the role of uric acid (UA) in assessing rectal cancer metastasis.Methods Four hundred and seventy-five patients with rectal cancer were divided into metastasis group (n=108)andnon-metastasisgroup(n=367).Theclinicaldatawereanalyzedandcomparedbetweentwogroups.Results There were significant differences in tumor diameter,serum levels of carcino-embryonic antigen (CEA) and C-reactive protein (CRP) between two groups (P<0.05).Ascomparedwiththoseinpatientswithoutlymphaticmetastasis,theserumlevelsofUAinpatientswithlymphaticmetastasisweresignificantlyincreased(P<0.05).Inpatientswithlymphaticmetastasisofrectalcancer,theserumlevelsofUCwerepositivelycorrelatedtothoseofcreatinine(Cr),CRPandCEA(r=0.281,P<0.05;r=0.312,P<0.01;r=0.294,P<0.05).ThemultipleregressionmodelanalysisshowedthattheserumlevelofUAwasanimportantindextopredictlymphaticmetastasisofpatientswithrectalcancer,whichwasindependentofCRP,CEAandtumordiameter(OR=1.035,CI95%:1.013～1.057,P<0.05).ROCcurveanalysisshowedthattheareaundercurveofserumUAin-metastaticrectalcancerwas0.803,withsensitivityandspecificitybeing0.803, 0.739,respectively.Conclusion The serum UA may become an new marker in assessing tumour metastasis in patients with rectal cancer.

rectal cancer; serum uric acid; tumour metastasis; carcino-embryonic antigen

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.07.012

443000 湖北省宜昌市，三峡大学第一临床医学院(李远强、袁程);湖北省宜昌市中心人民医院(陈爱军、周欣、陈胜寒)

陈爱军，443000 湖北省宜昌市中心人民医院；

E-mail：caizxyy@163.com

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1002-7386(2017)07-1005-03

2016-10-14)