卵巢低反应人群用药技巧

黄可珺，麦庆云

(中山大学第一附属医院生殖中心，广州 510080)

卵巢低反应人群用药技巧

黄可珺，麦庆云*

(中山大学第一附属医院生殖中心，广州 510080)

卵巢低反应(POR)即在控制性促排卵中卵巢对外源性促性腺素刺激反应不良的状态，在临床中极为常见。目前临床上POR诊断常采用博洛尼亚标准，但该标准仍然具有局限性。本文介绍了目前文献报道常用的POR人群用药方案与相关的辅助治疗，但现有POR相关的研究仍普遍存在纳入标准不一、样本量小等问题，因此尚未有一种受到学界广泛认可的干预措施可改善POR患者的妊娠结局。未来需要在完善、细化博洛尼亚标准的前提下，进行大样本、多中心的随机对照实验及合理、严谨的大数据荟萃分析，以求获得可有效地改善POR患者生育结局的干预手段。

卵巢低反应； 促排卵； 辅助治疗

(JReprodMed2017，26(11)：1078-1082)

卵巢低反应(POR)即在控制性促排卵中，卵巢对外源性促性腺素(Gn)刺激反应不良的状态，主要表现为卵泡数与获卵数少，标准促排卵方案治疗后血清雌激素水平低等[1]。自上世纪80年代辅助生育技术在全世界逐渐开展至今，POR在临床中极为常见，有文献报道[2]促排卵过程中9%～24%患者发生POR，而>40岁妇女中发生POR概率为50%。为了使POR人群有相对的同质性并对该类人群提供较好治疗措施，2011年欧洲人类生殖及胚胎学会首次发布了POR诊断标准的专家共识——博洛尼亚标准[3]，该诊断标准阐述如下：年龄≥40岁或存在其他POR的风险；前次POR历史(常规刺激方案，取卵数≤3个)；卵巢储备检测指标提示异常[窦卵泡数(AFC)<5～7个或抗苗勒管激素(AMH)<1.1 ng/ml]。以上三项满足二项即可诊断为POR。但关于POR的讨论及争议仍然广泛存在，包括对其的准确定义与进一步分类，对POR患者的促排方案的选择及辅助治疗用药等。

一、POR诊断标准的局限性

以博洛尼亚标准定义的POR人群仍然存在显著多态性。POR人群的发病相关因素包括：卵巢手术史(尤其与内膜异位相关者)；基因缺陷；放疗、化疗；自身免疫疾病；长期吸烟；不明原因性不孕等。除此之外，近期研究中显示部分疾病可能与POR发病相关，如Ⅰ型糖尿病[4]、依赖输血治疗的β地中海贫血[5]、子宫肌瘤血管栓塞术史[6]等。目前我们对各种病因所导致的POR在辅助生育治疗结局预后判断中的意义并不能完全明确，不同病因所致的POR可能存在不同的表现形式，对卵巢局部环境与卵母细胞质量影响也可能不同。

过去15年间对POR的定义未能完全明确，其相关的临床研究中也常出现患者纳入标准不一致的现象：2014年年底前仅有3项随机对照试验(RCT)参考博洛尼亚标准[5]，而截至2016年2月，33项公开注册的POR相关的RCT中，仅有12项采用了博洛尼亚标准，5项使用了与之相似的纳入标准。目前对博洛尼亚标准的解读中，可认为一次刺激周期中POR为诊断POR的基本条件，2次充分刺激周期中均出现POR者即使不存在高龄、卵巢功能检测结果异常等风险亦应诊断为POR；相应地，40岁及以上患者存在卵巢功能检测结果异常者，尽管没有刺激周期史也应诊断为预期POR。陆续有文献称博洛尼亚标准中仍存在不明确的争议点[7]，包括人群的同质性，标准中相关临界值的划定，年龄以外风险因素的界定，卵母细胞评定中质量与数量的权衡，过度诊断的隐患，以及大数据验证的欠缺等。

除去对POR的讨论外，以往既已存在“反应不理想患者”(Suboptimal responders)的说法，即常规IVF治疗中出现的卵巢功能表现为中等偏下的患者，Polyzos等[8]提出的定义为获卵数4～9枚的患者，也有研究者提出定义为尚不满足博洛尼亚标准但仍表现出不理想的临床结局的患者[9]，其可以被视作正常患者与POR患者的交界状态。处于该阶段中的患者在临床应用上极为多见，其相对POR患者对干预手段的反应性更佳，因此在对POR治疗手段的研究中对其的分组探究将更具临床意义。

综上所述，对POR的进一步循证医学研究还需要对其定义进行进一步完善，如何对目前博洛尼亚标准进行改良或细化将是未来辅助生殖临床治疗POR人群的发展方向。

二、POR患者的促排方案选择

对于POR患者而言是否存在最佳促排方案是当前POR相关课题的研究热点。目前临床可选择的促排方案种类很多，常见的方案类型可粗略分为激动剂方案、拮抗剂方案以及不采用GnRH类似物的方案，其中激动剂方案又根据激动剂类型/用量大致分为长效、短效及微剂量闪烁(micro flare)方案等，拮抗剂中则包含常规方案、温和方案及改良自然周期方案等，不采用GnRH类似物的方案中也可分为微刺激方案及自然周期方案。这些方案又可进一步通过药物的剂量及成分进行分类。Papathanasiou等[10]的统计分析表明，过去15年中在POR人群中使用最为广泛的前三种促排方案分别为拮抗剂方案、微剂量闪烁方案以及长效降调节方案，但尚未有证据表明任何一种方案在POR患者的应用显示出优越性。因此，在促排卵前预判POR的发生是为这些患者制定有效、安全方案的唯一方法，预判因素包括：年龄；生化指标(早卵泡期FSH水平、AMH水平等)；形态学特征(包括AFC、卵巢体积等)[11]。有研究报道[12]AMH是判断卵巢反应性的优秀指标，然而年龄仍为活产率的最重要因素。我们将对目前用的常用的几种治疗措施进行讨论。

1.提高Gn启动剂量：在处理POR患者时，临床医师常常倾向于加大Gn使用量及使用天数，以求获得更多的卵母细胞。Wei等[13]在2016年报道在非预期POR患者中，Gn启动剂量增加到225 U/d，使用时间延长至14 d以上，可增加获卵数、降低周期取消率、改善IVF结局。但Chuang等[14]也发表研究数据，显示在POR患者中Gn时间延长至13 d以上并不能改善IVF妊娠结局，且大剂量Gn可能影响内膜容受性，不利于胚胎植入，甚至可能影响卵母细胞质量，使胚胎非整倍体发生率增加。Berkkanoglu等[15]亦将采用微剂量闪烁方案中的患者数据根据FSH启动剂量进行分组统计，发现启动剂量提高至450 U～600 U时患者获得成熟卵母细胞数有所提升，但该差异不具统计学意义，且在对妊娠结局的统计分析中发现组间每移植活产率并未显示优势。因此，目前并不推荐对POR患者促排周期的Gn启动剂量及使用时间过度加大及延长。

2.应用长效重组FSH：目前国内尚未上市的长效重组FSH拥有长达68 h的半衰期，其药物代谢动力学特征提供了对POR患者潜在的裨益作用：其可快速提高血清FSH浓度，并使血清FSH浓度持续稳定，从而令卵泡早期的小窦卵泡可被充分募集。Polyzos等[16]2013年报道，在采用拮抗剂方案的POR患者中应用长效rFSH后妊娠率仍然处于较低水平，且与传统拮抗剂方案患者相比无显著差异，应用长效rFSH添加HMG方案可以提高<40岁患者的临床妊娠率与继续妊娠率。但作者报道的为队列研究，且样本量较小，根据博洛尼亚标准入选的POR患者卵巢反应性极差，因而对于长效rFSH 对POR患者的治疗效果仍需一步的临床大样本研究来验证。

3.卵泡期及黄体期双取卵(DuoStim)：根据Wei等[13]2016年报道，在POR患者临床数据统计中黄体期取卵组相较于拮抗剂组基础卵泡数较少而受精率较高，尽管获卵数及D3可移植胚胎数未见明显差异，黄体期取卵组妊娠率显著高于拮抗剂组，且在同一患者进行的双取卵周期中，黄体期促排周期获卵数及可移植胚胎数更高，卵泡期与黄体期来源囊胚具有相同的整倍体率[17]。因此，对POR患者在同一周期采用卵泡期及黄体期双取卵有望缩短POR患者治疗周期，改善妊娠结局。

4.自然周期取卵：在POR患者中应用自然周期取卵旨在最低化对卵巢生理活动的药物干预，从而获得更高比例的拥有较佳发育潜能的卵母细胞。目前对自然周期在POR患者中的应用仍然存在较多争议。研究显示[18]在POR患者中进行自然周期将面临50%的周期取消率，总体每周期妊娠率仅为10%，每移植胚胎妊娠率也仅为18%。Polyzos等[19]更指出其每患者累积活产率不足8%。但Schimberni等[20]研究报道在35岁以下的POR患者中，自然周期每取卵周期妊娠率18%，每移植周期妊娠率可达29%，每患者妊娠率可达31%，自然周期方案与微量短方案比较，获卵数、妊娠率和种植率相近，而在年轻患者中，自然周期方案种植率更高。

5.GnRH类似物使用：对GnRH类似物在POR患者中的使用，目前有如下基础策略：通过降低GnRH激动剂的用量及时间减轻对垂体的降调节作用，如短方案、超短方案、小剂量/微剂量闪烁方案等；垂体降调节后黄体期减量甚至停用GnRH激动剂，如垂体降调节后终止方案；以及同时使用GnRH拮抗剂及Gn以避免卵泡中至晚期早发LH峰出现等。Wang等[21]在2002年报道减量方案与常规长方案相比，增加POR患者获卵数，降低周期取消率，提高妊娠率。Kyrou等[22]同样在2009年发表的研究中显示终止方案相较于对照组临床妊娠率提高。目前缺少有关在POR患者中可常规应用改良方案的研究报道，但通过对基础策略的综合应用为POR患者设计个体化的促排方案，有望帮助其改善临床结局。

三、POR患者的辅助治疗

Papathanasiou等[10]在2016年发表的对75项POR干预相关RCT的分析中发现，在这些RCT中尽管陆续已有33种干预手段被提出并讨论，但尚未证明一种干预手段在一项以上的可信RCT中是有效的。以下介绍可用于POR患者的辅助治疗。

1.生长激素(GH)添加：GH通过调节胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的合成影响颗粒细胞中Gn的效用，在性激素合成及卵泡成熟过程中均发挥重要作用，因而在POR患者的辅助治疗中引入添加GH，其可能的机制为：GH通过上调IGF-1在颗粒细胞的自分泌调节FSH的功能，而IGF-1可增强FSH在颗粒细胞及鞘细胞中的作用[23]。Kolibianakis等[24]及Kyrou等[22]在荟萃分析中提供了在POR患者中应用GH可增加临床妊娠率及活产率的证据，但样本数仍较少，且其中纳入的各项研究中GH的添加方式均有差异。目前在临床应用中GH常作为反复IVF-ET失败、胚胎质量差、高龄妇女及POR患者的辅助药物。

2.黄体期雌激素添加：Reynolds等[25]在2013年发表的一项纳入1 227例患者的荟萃分析显示黄体期添加雌激素在POR人群中可降低周期取消率、提高妊娠率。根据de Ziegler等[26]报道，此现象可能是由于黄体期雌激素预处理可使促排卵周期卵泡池中卵泡发育同步化所致。然而，该荟萃分析的结果因研究方法有所缺陷受到质疑，因此在POR患者中提倡黄体期添加雌激素仍需要更多证据支持。

3.雄激素添加：脱氢表雄酮(DHEA)隶属内源性甾体激素，可由性腺、肾上腺及脑组织合成为雄激素及雌激素合成的代谢中间产物，具有促雄性性状的效用。内源性雄激素的缺乏与卵巢对FSH的低反应性存在相关性，由此产生对DHEA在POR患者中应用的契机。Sankara等[27]在2011年发表荟萃分析报道在POR患者中辅佐应用DHEA/睾酮可显著提高持续妊娠率。Barad等[28]的研究也显示DHEA在POR患者中应用后提高其累积妊娠率。同样地，Zhang等[29]也在2016年发表的荟萃分析中报道添加DHEA组相比于对照组妊娠率及活产率均提高，而流产率降低。有研究显示[30]经皮雄激素贴片的应用可减低POR患者FSH用药量，提高临床妊娠率及活产率，辅证了雄激素与FSH在卵泡发育中的协同作用。

4.重组促黄体生成素(rLH)添加：LH在卵泡发育中的作用多样，尤其是在排卵前期，LH参与了诱导排卵、减数分裂I期的完成、早期黄体化以及孕激素合成[31]。少量(约1%)LH受体的激活即可驱动卵巢生成甾体类激素，即使在垂体抑制状态下也有一定水平的内源性LH生成，因此既往已有在高龄或单纯FSH反应不佳的患者中添加LH的观点。Lehert等[32]在2014年发表的纳入40项RCT共计6 443名患者的荟萃分析显示，在POR患者中联合应用rLH及rFSH相较单纯应用rFSH组拥有更高的获卵数及临床妊娠率。

综上所述，目前关于POR的临床及基础研究虽浩如烟海，但现有POR相关的研究仍普遍存在纳入标准不一、样本量小等问题。临床生殖医师在实验设计及数据分析中，仍需要在统一的诊断标准下对POR患者进行更准确、精细的定义及分类，在此基础上进行的研究对临床上POR患者的干预手段才更具指导价值。尽管已有的干预手段种类繁多，但其临床应用效果及价值尚未有强有力的循证学证据佐证，亦即尚未有获得广泛承认及使用的标准治疗方案。因此，当下临床医师在诊治IVF周期中的POR患者时，仍需要根据患者卵巢反应情况、依从性、经济能力等条件出发进行取舍，制订个体化的干预措施。

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[编辑：谷炤]

Ovarian hyper-stimulation regiments and alternative approaches applied in poor ovarian responders

HUANGKe-jun，MAIQing-yun*

ReproductiveMedicineCenter，theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510080

Poor ovarian response(POR)is a status of decreased ovarian reservation and presented as a substantial minority of patients’ poor response to the exogenous gonadotropins.Bologna criteria have been used to diagnose the poor ovarian responders.While the content of Bologna criteria is still under controversial and is need to be updated in the future.We reviewed the popular controlled ovarian hyper-stimulation regiments and alternative approaches applied in POR patients in the past two decades.However，the POR-related studies are still prevalent in the different inclusion criteria，small sample size etc.，so there is not yet a widely accepted intervention by the academy to improve the pregnancy outcome of POR patients.To achieve the optimal assisted fertilization managements of POR patients，it is necessary to carry out randomized controlled tests with large sample size and appropriated added-on Bologna criteria in the future.

Poor ovarian response； Controlled ovarian hyper-stimulation； Alternative treatment

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.005

2017-09-13；

2017-09-17

国家自然科学基金(81270750)

黄可珺，女，湖南人，住院医师，生殖内分泌专业.(*

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