依达拉奉、丙戊酸钠联合治疗脑卒中后继发性癫痫的疗效

姜春蕾

依达拉奉、丙戊酸钠联合治疗脑卒中后继发性癫痫的疗效

姜春蕾

目的：探讨依达拉奉、丙戊酸钠联合治疗对脑卒中后继发性癫痫（PSE）的疗效及血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）的影响。方法：82例PSE患者随机分为观察组和对照组各41例，均给予口服丙戊酸钠缓释片，观察组还给予静脉滴注依达拉奉1周。比较2组治疗前后癫痫发作次数、发作持续时间、痫样放电、累及导联数及血清（NSE）水平，并记录2组不良反应情况。结果：对照组和观察组总有效率分别为80.5%、95.1%，观察组高于对照组（P＜0.05）。治疗后2组癫痫发作次数、每次发作持续时间均显著减少，其中治疗后观察组癫痫发作次数、每次发作持续时间低于对照组（P＜0.05）。与治疗前比较，2组治疗后痫样放电、累及导联数均呈下降趋势，其中观察组痫样放电、累及导联数下降更明显（P＜0.05）。2组治疗后血清NSE均降低，观察组治疗1月血清NSE低于对照组（P＜0.05）。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：依达拉奉联合丙戊酸钠能够有助于控制PSE癫痫症状，提高疗效，且安全性高。

依达拉奉；丙戊酸钠；脑卒中后继发性癫痫；神经元特异性烯醇化酶；不良反应

脑卒中后继发性癫痫（post stroke epilepsy，PSE）临床上常见，也是中老年人群癫痫的主要原因。在我国，PSE约占所有癫痫患者的10%[1]。PSE会在原发卒中基础上加重脑损伤，甚至可能诱发高血糖、高血压等全身性疾病。国外有研究[2]认为脑卒中损伤的神经细胞可能是致痫灶。对于症状轻微、发作次数少的PSE一般不建议长期用药。对于迟发型癫痫，由于致痫灶难以完全清除，往往需要长期用药，因此规范用药具有重要意义。依达拉奉属于自由基清除剂，能抑制脂质过氧化，从而避免神经元细胞发生氧化损伤，对PSE亦有防治作用。本研究对PSE患者在丙戊酸钠治疗基础上联用依达拉奉，观察临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会批准，选择2013年4月至2015年4月本院收治的因癫痫发作后入院的PSE患者82例，纳入标准：脑卒中诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》（2010年）制定的诊断标准[3]，癫痫诊断符合国际抗癫痫联盟制定的标准[4]；脑卒中患者入院后行MRI或CT检查证实；脑卒中后2周内或2周后出现1次及以上癫痫发作；患者及家属同意，并签署知情同意书。排除标准：既往有癫痫、惊厥等病史；脑外伤、颅脑手术或颅内肿瘤所致癫痫；神经功能缺陷、认知功能障碍或精神病史；对治疗药物过敏者。全部患者按随机数字表法分为2组各41例：①对照组，男25例，女16例；年龄45～78岁，平均（64.7±7.1）岁；癫痫病程0.5～8年，平均（5.1± 0.3）年；早发型PSE 24例，迟发型PSE 17例；出血性PSE 31例，缺血性PSE 10例；单纯部分发作15例，全身强直阵挛发作18例，复杂部分发作6例，混合性发作2例；②观察组，男28例，女13例；年龄43～83岁，平均（64.9±7.3）岁；癫痫病程0.5～7年，平均（5.2±0.3）年；早发型PSE 27例，迟发型PSE 14例；出血性PSE 34例，缺血性PSE 7例；单纯部分发作16例，全身强直阵挛发作20例，复杂部分发作4例，混合性发作1例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

2组均给予降血脂、降血压、改善微循环、降低颅内压、抗凝、抗血小板聚集及脑神经保护等常规治疗，对于癫痫持续状态患者酌情给予安定控制症状。2组在常规治疗基础上口服丙戊酸钠缓释片（赛诺菲制药有限公司，0.5 g/片，批号110217）15～20 mg/kg，连续使用1周，若症状控制则维持此剂量；若症状未得到有效控制，增加剂量至20～30 mg/kg，1次/d；对于早发型PSE，连续用药3月后停药；对于迟发型PSE连续用药12月后逐渐停药，若停药后复发，则长期用药。观察组还给予静脉滴注依达拉奉（南京先声东元制药有限公司，5 mL∶10 mg，批号130119）0.5 mg/kg，溶于250 mL生理盐水静脉滴注，于30 min滴注完毕，2次/d，连续用药1周。2组均随访1年，嘱患者每月门诊复查1次，检查肝功能、血糖、电解质、血脂、血常规等；记录患者癫痫发作情况、持续时间、发作次数等。

1.3 观察指标

①记录2组治疗前、后癫痫发作次数、发作持续时间。②分别于治疗前（T0）、治疗3月（T1）、6月（T2）、12月（T3）采用SG224EEG-9200数字脑电图仪（日本光电工业株式会社）检查2组痫样放电和累及导联数。③分别于治疗前、治疗1月、3月、6月、12月抽取肘静脉血3 mL，12 000r/min离心10 min（离心半径8 cm），吸上清，酶联免疫吸附试验检测血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平，试剂盒购自上海乔羽生物科技有限公司，操作参考说明书。④记录2组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 疗效标准

参考Graham等[5]的疗效标准：完全控制，治疗期间无癫痫发作；显效，临床症状得到有效控制，癫痫发作频率较治疗前减少≥75%；有效，癫痫发作频率较治疗前减少50%～74%；无效，癫痫发作频率较治疗前减少＜50%。总有效率=完全控制率+显效率+有效率。

1.5 统计学处理

采用SPSS21.0统计学软件包对数据进行检验，计量资料以（均数±标准差）表示，2组间比较采用独立样本t检验；不同时间点采用重复测量方差分析，之后两两间比较采用SNK-q检验，率的比较采用χ2检验或fisher确切概率法，等级资料采用非参数秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

对照组和观察组的总有效率分别为80.5%（33/ 41）、95.1%（39/41），观察组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.100，P=0.043），见表1。

表1 2组临床疗效比较[例(%)]

2.2 2组治疗前后癫痫症状控制情况比较

治疗后2组癫痫发作次数、每次发作持续时间均较治疗前显著减少（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），见表2。

2.3 2组治疗前后脑电图检查结果比较

与治疗前比较，2组治疗后痫样放电、累及导联数均呈下降趋势，其中观察组痫样放电、累及导联数下降更明显，2组在组间、不同时间点、组间×时间点差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 2组治疗前后血清NSE含量比较

2组治疗后血清NSE低于治疗前（P＜0.05）；观察组治疗1月血清NSE低于对照组（P＜0.05），其余各时段2组差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

2.5 2组不良反应比较

2组治疗期间均未见电解质紊乱、肝肾功能异常、锥体外系反应等严重不良反应，主要不良反应有皮疹、嗜睡、头痛、恶心/呕吐、感觉异常等，且症状轻微，对症处理后均明显改善，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表2 2组治疗前后癫痫症状控制情况比较（x±s）

表3 2组治疗前后脑电图检查结果比较（x±s）

表4 2组治疗前后血清NSE含量比较（μg/L，x±s）

表5 2组不良反应比较[例(%)]

3 讨论

PSE可发生于脑卒中后各个时期，60%以上为早发型[6]。PSE的发病机制复杂，研究证实[7]，脑卒中时脑组织存在急性缺血缺氧，加之神经细胞内的钠泵外排机制衰竭；细胞钠离子大量内流会影响神经元细胞膜的稳定性，导致细胞过度去极化而诱发癫痫性放电。5%的脑卒中患者有诱发癫痫发作，癫痫会加重神经细胞的缺血缺氧症状，进而诱发癫痫[8]，发展成恶性循环，要给予及时救治，以改善预后。早发型PSE可针对癫痫症状进行控制，迟发型PSE应给予长期、规范用药。

丙戊酸钠是癫痫全身性大发作和失神小发作的首选药物，能调节细胞膜表面钠离子通道的活性，对因钠离子过度内流所致的细胞去极化有良好的调节作用[9]。丙戊酸钠能通过血脑屏障进入中枢，阻断氨基丁酸转化酶和丁醛酸脱氢酶的活性，抑制γ-氨基丁酸的释放[10]，对降低癫痫发作具有明显效果。PSE的发作类型多且复杂，临床上多建议规范联合用药。West等[11]报道称丙戊酸钠等传统一线抗癫痫药能使约75%的患者癫痫症状得到控制。另外有报道[12]称丙戊酸钠可能会导致血生化和肝、肾功能异常等不良反应，部分患者甚至会因无法耐受而影响治疗依从性。Mishra等[13]将铁离子注射至大鼠脑皮质能诱发局灶性癫痫，其作用机制与铁离子诱导的自由基在中枢内蓄积有关。依达拉奉等自由基清除剂能够抑制氮自由基和氧自由基活性，对铁离子诱导的癫痫样过度放电具有良好的防治作用。本研究对PSE患者在丙戊酸钠治疗基础上联合依达拉奉，结果显示观察组总有效率显著高于对照组，说明在控制症状基础上联合自由基清除剂能显著提高PSE的疗效，与王晓周等[17]报道结论一致。治疗后观察组癫痫发作次数、每次发作持续时间显著低于对照组，观察组痫样放电、累及导联数亦显著低于对照组，说明两者联用能够有效控制PSE的临床症状。Raabe等[15]报道称“钠泵”功能衰竭会导致细胞膜过度去极化，自由基能使相关酶系失活，从而加重钠泵的功能异常。丙戊酸钠能抑制电压依赖性Na+通道，降低Na+内流达到抑制动作电位的目的；依达拉奉可清除自由基，从而稳定钠泵活性和功能，两者联合能够起到协同治疗作用。

NSE是存在于神经元细胞内的一种蛋白酶，主要参与细胞的糖代谢，以满足神经细胞的营养作用。当神经细胞发生损伤时，NSE能从细胞中释放进入血液，因此检测血清NSE水平有助于评估神经细胞的损伤程度[16]。癫痫发作时，谷氨酸所产生的兴奋毒性作用，诱导巨噬细胞释放自由基，破坏神经细胞，导致NSE大量进入血液循环[17]。本研究显示观察组治疗1月血清NSE低于对照组，说明依达拉奉联合丙戊酸钠的作用机制与清除自由基、促进神经细胞修复有关。在安全性方面，2组治疗期间均未见严重不良反应，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，证实依达拉奉联合丙戊酸钠治疗的安全性。但是需要说明的是，对于有条件的医院，应监测血药浓度，并根据血药浓度进行剂量增减，既可以确保治疗的有效性，并最大程度降低不良反应发生率。

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（本文编辑：王晶）

Clinical Efficacy of Edaravone Combined with Sodium Valproate in Treatment of e Epilepsy Patients with Previous Stroks

JIANGChun-lei.DepartmentofNeurology,DongchangPeople'sHospital,

Shandong252000,China

Objective:To explore the effects of Edaravone combined with Sodium Valproate treatment on clinical outcome and serum neuron-specific enolase(NSE)level of post stroke epilepsy(PSE)patients.Methods:A total of 82 cases of PSE patients were divided into groups of control and observation with 41 in each.The both groups were given oral Sodium Valproate sustained-release tablets,and the observation group were given intravenous infusion of Edaravone for 1 week.The seizure frequency,duration of attacks,discharge of epileptic discharges,lead number and serum NSE levels were compared between the two groups before and after the treatment,and the adverse reactions were recorded.Results:The total effective rates of the control group and observation group were 80.5%,and 95.1%respecively with a significant difference(P＜0.05).After the treatment,the frequency of seizures and duration of each attack were significantly reduced,espeially in the observation group (P＜0.05).Afer the treatment,the numbers of the lead in the 2 groups were decreased and more significantly in the observation group(P＜0.05),and so the the serum levels of NSE(P＜0.05).No significant difference in adverse reactions rate was evident between the two groups(P＞0.05).Conclusion:Edaravone combined with Sodium Valproate can be effective for controlling PES epilepsy symptoms with a high safety.

Edaravone;Sodium valproate;post stroke epilepsy;neuron-specific enolase;adverse reaction

R741;R742.1;R741.5

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.02.006

聊城市东昌府人民医院神经内科山东聊城252000

2016-06-16

姜春蕾jxysx2015@126. com