智取癌魔

刘安立+刘声远

一位“离经叛道”的癌症专家，研究出了一种激发免疫系统释放对抗肿瘤的强大新武器的办法。他是怎样做到这一点的？

当时，莎朗是美国西弗吉尼亚大学毕业班学生。最后一学年期中，她知道自己出问题了。莎朗金发碧眼、身段纤秀、充满活力，但最近每天跑步锻炼时感到越来越气不足，而医生找不到原因。快要毕业时，莎朗发现自己左肩锁骨下面有一个硬块。切片检查证实，莎朗患上了黑色素瘤。黑色素瘤是皮肤癌的最致命形式，每年导致1万名美国人死亡。更糟的是，CT扫描发现她的胸腔出现大面积癌转移。莎朗的病情很严重：四期（晚期）转移性黑色素瘤，存活时间预计只有几个月。

但莎朗决定抗争。2004年5月，她回到位于美国新泽西州的家中，与一名高中同学结了婚，并且开始在美国纽约市的纪念斯隆-凯特琳癌症中心（以下简称SK医院）接受化疗。化疗引起的恶心和神经症状使她衰弱不堪，但CT扫描发现她的癌瘤不降反增。这年12月，莎朗的主治医生告诉她，癌细胞已扩散到她的大脑。

医生使用放射烧灼肿瘤后，莎朗被改用重组人白介素-2治疗。重组人白介素-2是一种天然发生的蛋白质，在高剂量下，它会让人体免疫系统超速运作。尽管重组人白介素-2引起少數患者病情缓解，其副作用却常常很可怕。在接受重组人白介素-2治疗后，莎朗经常剧烈呕吐，皮肤掉落，精神错乱，但病情却没有任何好转。随着癌症导致她的胸腔充满积液，她的病愈之梦也开始破灭。

这时，她的主治医生告诉她，一种临床测试正在进行，测试的新药是伊匹单抗（也叫易普利姆玛）。这种药的作用机制是全新的：它不像化疗那样直接攻击癌细胞，也不像白介素-2那样不加区分地发动免疫系统，而是阻滞一种免疫细胞的一个单一受体。

主治医生问莎朗：“你愿意试一试吗？”莎朗后来说：“我要么等死，要么冒险。两者选谁，再容易不过。”2005年9月，她接受了4次90分钟输液当中的第一次。接下来3个月，她接受了另外3次输液。唯一的副作用是一整天的身体震颤和冒汗。很快，她就感觉自己好得能重新遛狗了。她的癌瘤明显缩小，在她最后一次输液后几个月里，癌瘤持续缩小。

到了2006年9月，莎朗的癌瘤完全消失。在宣布莎朗的病情大大缓解后，她的主治医生把她介绍给了伊匹单抗的发明主导者、免疫学家艾利森。见到艾利森，莎朗嚎啕大哭，接着紧紧拥抱艾利森，差点碰掉后者的眼镜。

“奔月”勇士

与莎朗相识，是艾利森第一次遇见他帮助拯救过生命的患者。如今回忆起与莎朗相见的时刻，艾利森依然会哽咽。在过去10年里，他接受过许多像莎朗当时对他那样的拥抱，也得到过许多荣誉，其中包括2015年度的拉斯克临床医学研究奖，这一奖项通常被认为是可能获得诺贝尔奖的先兆。他设想的这一类药物被称为免疫系统反制点抑制剂，其起效原理颇有些反直觉：通过关闭免疫系统内置的卫士之一，这些抑制剂让免疫系统的步兵——T细胞更有效攻击癌瘤。

美国约翰·霍普金斯大学西德尼·基梅尔综合癌症中心副主任伊拉莎白评价说，艾利森的研究真的让免疫疗法在一定意义上成为癌症患者的救星。自从伊匹单抗在6年前获得美国食品及药物管理局（简称FDA）批准以来，FDA又批准了两种类似药物——派姆单抗和利佛单抗，用于治疗黑色素瘤和某些类型的肺癌。其余几十种类似药物正在研发中。在一些肿瘤学研讨会上，发言者在讨论免疫系统反制点抑制剂时使用了“规则改变”这个术语，意即此类药物改变了癌症治疗的传统规则。

对一些难以治疗的癌症来说，反制点抑制剂已经让患者出现长期缓解效果，但这些药物的潜力甚至会更大：因为这些药物改变的是人体对癌症的反应，而非癌症自身的反应，所以从理论上说，它们对于几乎任何种类的癌症来说都可能有效。

艾利森的反制点抑制剂以及他为研发这类抑制剂所做的先驱性研究，带给了他一种在同行中少见的声望。伊丽莎白说：“他（艾利森）是我们的摇滚巨星之一。”事实上，虽然已到了68岁，艾利森依然坚持着对音乐的执着。艾利森自20几岁起就参加布鲁斯摇滚团体。目前他是全由癌症专家组成的小型爵士乐队“反制点”的首席主演。他吹口琴，有时候还唱歌，他的男中音蛮好听。

大病初愈后的莎朗（右）与当初判若两人

在日常工作中，艾利森是美国德州大学MD安德森癌症中心（简称MD医院）免疫部主任，也是一家泌尿生殖系统癌症研究中心副主任，还是“奔月计划”（一个跨学科克制癌症项目）免疫分部的执行主任。艾利森的办公室显得有些凌乱，墙上挂着一位旧时摇滚巨星的大海报和一些奖状，这些都是他很久以前与这位摇滚大师同台演出的纪念物。在与记者的交谈中，艾利森看起来有些羞涩，直到谈论起令他兴奋的话题。这时，他的目光炯炯有神，说话就像连珠炮。

当记者问起他的音乐时，艾利森说：“我就是喜欢玩音乐。”谈论起他的科学追求，他用的也是一些音乐术语。但与任何布鲁斯高手一样，艾利森的乐趣中也带着悲伤经历。为了理解推动他的科学生涯的激情，有必要回顾塑造他青年时光的痛楚。

家族魔咒

艾利森出生于美国得州石油小镇艾丽斯。他是三兄弟之一。他的父亲是一名乡村医生，母亲是一位罹患重病多年的家庭主妇，但直到她死前不久，才有人告诉她患的是淋巴癌的真相。她死时，当时才11岁的艾利森拉着她的手。艾利森回忆说：“我看见了放射治疗在她颈部留下的烧伤痕迹，但我当时并不清楚它们是什么。那时，人们根本不会谈论癌症。”

母亲去世后几年里，艾利森的一位舅舅死于黑色素瘤，另一位死于肺癌。与此同时，艾利森开始表现出对科学的强烈兴趣和反叛性格。他因为说话出格和逃学而惹上麻烦。当他得知他的高中生物老师因信仰原因拒绝教授进化论时，他决定不上生物课。一名顾问建议他参加得州大学的函授课程。当他独自一人在校体育场旁边一间房里学习时，场上运动员和教练对他冷嘲热讽，但他置之不理。

艾利森很早就中学毕业。16岁时，他入读得州大学奥斯汀分校的医学院预科。但很快他就意识到自己不想走父亲的老路。他说：“我想，做一名内科医生、掌握他人性命是很可怕的。你必须一直都不能用错药。而在科学中，你通过犯错来掌握正确的知识。”他最终获得了微生物学学士学位，接着又攻读生物学博士学位。

艾利森开始时并未打算做一名癌症学者。他的梦想是破解生物化学的一些基本奥秘。但在研究生院，当他受指派优化一种常用于白血病化疗的配方时，他的家族病史促使他去尝试自己的配方，而这一配方将深度影响他的职业方向。艾利森当时思考：如果在实验鼠的白血病被治愈后给它们植入癌瘤，会发生什么？让他惊讶的是，这些实验鼠没有再患上白血病。他推测，实验鼠的免疫系统已经学会杀灭癌瘤。

运用免疫防御对抗癌症的观点要回溯到19世纪90年代。当时，美国纽约外科医生科利发现，一些恶性肉瘤患者在感染了链球菌之后癌症却缓解了。看来，人体对链球菌的攻击同时也清除了癌瘤。于是，科利开始对癌症患者接种相同的链球菌菌株。一部分患者死于感染，其他患者的肿瘤则痊愈了。当他改用致命细菌时，癌症患者的存活率更高。“科利毒素”被广泛运用了40年。但由于这一疗法的后果不可预测，癌症免疫疗法这个概念也随着人们对放、化疗的聚焦而失去青睐。尽管一些科学家继续探寻基于免疫的癌症疗法的潜力，他们的工作却在很大程度上被忽视了。

到了1973年，当艾利森取得博士学位时，免疫机制比在科利时代得到了更多了解。例如，科学家辨识了T淋巴细胞（简称T细胞）——以多种不同方式摧毁病原体的白血球。科学家相信，每一个T细胞都能识别一种特定的蛋白质片段（或称肽），这种蛋白质独特地对应于像细菌、病毒或肿瘤细胞这样的入侵者。这些蛋白质片段被归类为抗原——能引发免疫反应的物质。当一个T细胞探察到一种抗原，它就变形成一种作战机器，用致命化合物杀死入侵者。在此过程中，这些作战机器数量大大翻倍，成为一支由相同的杀手组成的大部队。或者，T细胞向其他免疫系统部队发出协同作战信号。然而，对于T细胞怎样被激活，科学家还基本上只能依靠猜测。

那些能抵抗白血病的实验鼠，激发艾利森探索免疫系统的未知领域。他获得了美国加州一家临床研究基金的博士后研究员职位。1977年，他回到得州，担任MD医院的助理生化学家。

免疫学的最大奥秘之一，是T细胞怎样识别被标记成需摧毁的入侵者抗原。科学家推测，每个T细胞的表面都有一个受体，其分别对应一种外来肽，就好比一把锁对应于一把钥匙。然而，当时尚未有任何一个T细胞抗原受体（简称TCR）被识别。

艾利森决定在这方面当个猎手。他想，如果一个TCR是一把隐藏不露的锁，找到它的一种合乎逻辑的思路就是定制一把钥匙到处插一插，直到能打开一把锁。他设想的这种“钥匙”当时刚好被研发出来：一种单克隆抗体。科学家当时已经知道怎样通过克隆定制抗体（天然发生的分子，它们能寻靶特定抗原）。与其他一些东西联用，这些设计者抗体或许能探察和操纵细胞受体。

艾利森首先给一只实验鼠注射淋巴肿瘤，以引发一种免疫反应。接着，他和两位同事利用采集自实验鼠的脾细胞生产43个细胞系。下一步，艾利森团队让实验鼠癌瘤接触这些细胞系，其中一种开始产生一种新蛋白质，他们相信它是肿瘤抗原的一个抗体。化学检测表明，它的结构很像是发现于T细胞的一种蛋白质。

1982年，艾利森在美国《免疫学杂志》上发表了一篇论文，指出了T细胞上这种相似蛋白质是TCR的可能性。很快，其他研究者证实它就是TCR。由于这一大发现，艾利森获得了美国加州大学伯克利分校全职教授职位。在那里，他是分子和细胞生物学系联合系主任以及癌症研究实验室主任。

抑制反制点

接下来几年中，免疫学家们认识到，要引发T细胞的杀手模式，单单依靠一个TCR与一个抗原之间的相遇是不够的。20世纪80年代晚期，科学家开始怀疑，还需要第二个信号（来自一个未识别的推手），才能激活T细胞的杀手模式。结果，正是艾利森团队识别了一种T细胞蛋白质——CD28作为关键性的协同刺激者，充当TCR點火开关的踏板。

但1991年出现了争议。当时，由美国药物学专家彼得领导的一个团队，识别了很像CD28、并且仅发现于被激活后的T细胞表面的另一种蛋白质分子——CTLA-4。彼得认为，CTLA-4是另一个协同刺激者。美国芝加哥大学免疫学家杰夫对此不予认同。杰夫的实验发现，CTLA-4实际上是在抑制T细胞活化。运用不同的方法，艾利森得到类似结论。CTLA-4分子看来充当的是一个反制点，在T细胞出现一个活动期后关闭它，目的或许是阻止对健康组织的附带损害。

这一发现促使艾利森思考夺走他母亲的疾病：为什么免疫系统没有在每一种癌症萌芽阶段阻止癌症？艾利森推测，这有时候是因为在T细胞能终结癌细胞之前，CTLA-4就关闭了T细胞。如果真是这样，那么只运用像科利毒素或重组人白介素-2这样的免疫刺激因子“踩踏板”，其效果是有限的。一种更有效的途径，或许是抑制反制点，打开T细胞的刹车。

1995年，艾利森团队创制了一种单克隆抗体来阻滞CTLA-4受体，从而有效关闭了这一反制点。他们把这种抗体注射进患癌实验鼠。在未接受治疗组，实验鼠全部死亡。在接受治疗组，90%的实验鼠存活。艾利森后来回忆说，当时他简直不敢相信这是真的。于是，他重复了这一实验。注射后两周时间里，所有实验鼠的癌瘤都继续生长，艾利森做好了实验失败的准备。接着，治疗组大多数实验鼠的癌瘤消失。

艾利森团队继续对一系列癌症测试抗CTLA-4，其中既有单用抗体的，也有并用疫苗和化疗的。实验结果令人鼓舞，起效时间持续越来越久。由于反制点抑制剂寻靶T细胞，而不是寻靶肿瘤细胞，因此癌症不容易发生变异和出现像化疗那样的耐药性。与此同时，每只实验鼠都保留了对自己所征服的癌症的免疫学记忆，这样就能控制癌症复发。

1996年，艾利森在美国《科学》杂志上发表了自己的上述发现。接着，他寻找制药企业研发用于人体的CTLA-4抑制剂，结果他四处碰壁。自从科利毒素偃旗息鼓之后，多种类型的免疫疗法在动物实验中效果良好，用于人体却均告失败。少数几种免疫疗法虽然对人体起效，但用途太窄，或者成功率太低。

在两年时间里，艾利森吃到的全是闭门羹，但他没有放弃。最后，新泽西州一家小公司——美达雷克斯对他点了头。该公司科学家开始与艾利森合作研发这种新药。到了2001年，伊匹单抗准备进行人体测试。

创造奇迹

在艾利森的办公室里，墙上挂着一幅表现他吹口琴的画，其标题是“癌症免疫临床测试布鲁斯”。伊匹单抗临床测试涉及大约5000名患者。2004年，艾利森从伯克利转到SK医院，与领导伊匹单抗测试的科学家们合作，其中包括莎朗的主治医生杰德。2005年，艾利森接受前列腺切除术以治疗他的前列腺癌。艾利森的二哥此前死于前列腺癌。家族魔咒的回归，凸显他的研究的重要性，也加快了他的研究步伐。

刚开始，测试情况很糟糕。治疗到12周时，没有几个患者病情好转。12周通常是化疗成功与否的关键点。但临床医学家最终发现，对于伊匹单抗来说，许多肿瘤的缩小都出现较晚。事实上，伊匹单抗被证明是延长晚期黑色素瘤患者生存期的最佳药物，这些患者的存活时间从6个月延长到了11个月;其中近1/4患者存活超过3年，这些患者中的大多数在10年后依然活着。虽然一些患者出现了严重副作用，例如结肠炎和肝炎，但这些并发症都相对容易控制。

2011年，FDA批准伊匹单抗用于治疗黑色素瘤。著名药企施贵宝（它收购了美达雷克斯）开始销售伊匹单抗。很快，艾利森返回MD医院，因为该院启动了3000万美元的“登月”免疫研究计划。此外，他也被另一种前景吸引：与该计划的科学主任莎玛女士合作。过去，艾利森曾经与莎玛合作过。莎玛研发了一种新方法，用于研究不同特点的肿瘤怎样应答不同的免疫疗法：她在患者的癌瘤被手术切除之前治疗患者，然后在实验室中分析癌组织。

艾利森回忆说：“我们（指他和莎玛）以前合作过，如今又开始携手。合作过程中，我们觉得结了婚会更好。”他们在2014年喜结连理。莎玛从圭亚那移民到美国时还是个小女孩，她的勇往直前的个性和杰出的职业生涯让她和艾利森是天造的一双。莎玛对记者说：“我们（指她和艾利森）在科学和医疗中同呼吸，共命运。睡梦中，吉姆（艾利森的愛称）发表对T细胞的整段演讲。”

自从艾利森孵化阻滞CTLA-4的理念后，多个免疫反制点被识别。医学界的评论是，艾利森首次证明，仅仅启动免疫系统是不够的，更重要的是确保免疫系统不会自行关闭。癌症学家们正在试图搞清哪些刹车需要开启，哪些踏板需要踩下，才能达到克癌最佳效果。

例如，最近获得FDA批准的派姆单抗和利佛单抗，寻靶的对象是PD-1反制点（通过这一反制点，癌瘤会诱导T细胞失去活性）。研究表明，与单用伊匹单抗相比，PD-1抑制剂对更多黑色素瘤患者有效。与伊匹单抗联用，这两种新药能让80%的患者存活两年。超过500项临床测试正在进行中，目的是测试这些新药和其他反制点抑制剂对十多种癌症的疗效，包括单用这些抑制剂，以及与其他免疫疗法及常规疗法联用的效果。

对成千上万的癌症患者来说，艾利森等人的激情和坚持已经创造了奇迹。莎朗如今是一名私人教练、健康顾问和两个孩子的妈妈。她说：“我欠吉姆（艾利森）太多太多。他值得整个世界为他喝彩。”