智取癌魔

2017-04-07 08:20刘安立刘声远
大自然探索 2017年3期
关键词:实验鼠免疫系统单抗

刘安立+刘声远

一位“离经叛道”的癌症专家,研究出了一种激发免疫系统释放对抗肿瘤的强大新武器的办法。他是怎样做到这一点的?

当时,莎朗是美国西弗吉尼亚大学毕业班学生。最后一学年期中,她知道自己出问题了。莎朗金发碧眼、身段纤秀、充满活力,但最近每天跑步锻炼时感到越来越气不足,而医生找不到原因。快要毕业时,莎朗发现自己左肩锁骨下面有一个硬块。切片检查证实,莎朗患上了黑色素瘤。黑色素瘤是皮肤癌的最致命形式,每年导致1万名美国人死亡。更糟的是,CT扫描发现她的胸腔出现大面积癌转移。莎朗的病情很严重:四期(晚期)转移性黑色素瘤,存活时间预计只有几个月。

但莎朗决定抗争。2004年5月,她回到位于美国新泽西州的家中,与一名高中同学结了婚,并且开始在美国纽约市的纪念斯隆-凯特琳癌症中心(以下简称SK医院)接受化疗。化疗引起的恶心和神经症状使她衰弱不堪,但CT扫描发现她的癌瘤不降反增。这年12月,莎朗的主治医生告诉她,癌细胞已扩散到她的大脑。

医生使用放射烧灼肿瘤后,莎朗被改用重组人白介素-2治疗。重组人白介素-2是一种天然发生的蛋白质,在高剂量下,它会让人体免疫系统超速运作。尽管重组人白介素-2引起少數患者病情缓解,其副作用却常常很可怕。在接受重组人白介素-2治疗后,莎朗经常剧烈呕吐,皮肤掉落,精神错乱,但病情却没有任何好转。随着癌症导致她的胸腔充满积液,她的病愈之梦也开始破灭。

这时,她的主治医生告诉她,一种临床测试正在进行,测试的新药是伊匹单抗(也叫易普利姆玛)。这种药的作用机制是全新的:它不像化疗那样直接攻击癌细胞,也不像白介素-2那样不加区分地发动免疫系统,而是阻滞一种免疫细胞的一个单一受体。

主治医生问莎朗:“你愿意试一试吗?”莎朗后来说:“我要么等死,要么冒险。两者选谁,再容易不过。”2005年9月,她接受了4次90分钟输液当中的第一次。接下来3个月,她接受了另外3次输液。唯一的副作用是一整天的身体震颤和冒汗。很快,她就感觉自己好得能重新遛狗了。她的癌瘤明显缩小,在她最后一次输液后几个月里,癌瘤持续缩小。

到了2006年9月,莎朗的癌瘤完全消失。在宣布莎朗的病情大大缓解后,她的主治医生把她介绍给了伊匹单抗的发明主导者、免疫学家艾利森。见到艾利森,莎朗嚎啕大哭,接着紧紧拥抱艾利森,差点碰掉后者的眼镜。

“奔月”勇士

与莎朗相识,是艾利森第一次遇见他帮助拯救过生命的患者。如今回忆起与莎朗相见的时刻,艾利森依然会哽咽。在过去10年里,他接受过许多像莎朗当时对他那样的拥抱,也得到过许多荣誉,其中包括2015年度的拉斯克临床医学研究奖,这一奖项通常被认为是可能获得诺贝尔奖的先兆。他设想的这一类药物被称为免疫系统反制点抑制剂,其起效原理颇有些反直觉:通过关闭免疫系统内置的卫士之一,这些抑制剂让免疫系统的步兵——T细胞更有效攻击癌瘤。

美国约翰·霍普金斯大学西德尼·基梅尔综合癌症中心副主任伊拉莎白评价说,艾利森的研究真的让免疫疗法在一定意义上成为癌症患者的救星。自从伊匹单抗在6年前获得美国食品及药物管理局(简称FDA)批准以来,FDA又批准了两种类似药物——派姆单抗和利佛单抗,用于治疗黑色素瘤和某些类型的肺癌。其余几十种类似药物正在研发中。在一些肿瘤学研讨会上,发言者在讨论免疫系统反制点抑制剂时使用了“规则改变”这个术语,意即此类药物改变了癌症治疗的传统规则。

对一些难以治疗的癌症来说,反制点抑制剂已经让患者出现长期缓解效果,但这些药物的潜力甚至会更大:因为这些药物改变的是人体对癌症的反应,而非癌症自身的反应,所以从理论上说,它们对于几乎任何种类的癌症来说都可能有效。

艾利森的反制点抑制剂以及他为研发这类抑制剂所做的先驱性研究,带给了他一种在同行中少见的声望。伊丽莎白说:“他(艾利森)是我们的摇滚巨星之一。”事实上,虽然已到了68岁,艾利森依然坚持着对音乐的执着。艾利森自20几岁起就参加布鲁斯摇滚团体。目前他是全由癌症专家组成的小型爵士乐队“反制点”的首席主演。他吹口琴,有时候还唱歌,他的男中音蛮好听。

大病初愈后的莎朗(右)与当初判若两人

在日常工作中,艾利森是美国德州大学MD安德森癌症中心(简称MD医院)免疫部主任,也是一家泌尿生殖系统癌症研究中心副主任,还是“奔月计划”(一个跨学科克制癌症项目)免疫分部的执行主任。艾利森的办公室显得有些凌乱,墙上挂着一位旧时摇滚巨星的大海报和一些奖状,这些都是他很久以前与这位摇滚大师同台演出的纪念物。在与记者的交谈中,艾利森看起来有些羞涩,直到谈论起令他兴奋的话题。这时,他的目光炯炯有神,说话就像连珠炮。

当记者问起他的音乐时,艾利森说:“我就是喜欢玩音乐。”谈论起他的科学追求,他用的也是一些音乐术语。但与任何布鲁斯高手一样,艾利森的乐趣中也带着悲伤经历。为了理解推动他的科学生涯的激情,有必要回顾塑造他青年时光的痛楚。

家族魔咒

艾利森出生于美国得州石油小镇艾丽斯。他是三兄弟之一。他的父亲是一名乡村医生,母亲是一位罹患重病多年的家庭主妇,但直到她死前不久,才有人告诉她患的是淋巴癌的真相。她死时,当时才11岁的艾利森拉着她的手。艾利森回忆说:“我看见了放射治疗在她颈部留下的烧伤痕迹,但我当时并不清楚它们是什么。那时,人们根本不会谈论癌症。”

母亲去世后几年里,艾利森的一位舅舅死于黑色素瘤,另一位死于肺癌。与此同时,艾利森开始表现出对科学的强烈兴趣和反叛性格。他因为说话出格和逃学而惹上麻烦。当他得知他的高中生物老师因信仰原因拒绝教授进化论时,他决定不上生物课。一名顾问建议他参加得州大学的函授课程。当他独自一人在校体育场旁边一间房里学习时,场上运动员和教练对他冷嘲热讽,但他置之不理。

艾利森很早就中学毕业。16岁时,他入读得州大学奥斯汀分校的医学院预科。但很快他就意识到自己不想走父亲的老路。他说:“我想,做一名内科医生、掌握他人性命是很可怕的。你必须一直都不能用错药。而在科学中,你通过犯错来掌握正确的知识。”他最终获得了微生物学学士学位,接着又攻读生物学博士学位。

艾利森开始时并未打算做一名癌症学者。他的梦想是破解生物化学的一些基本奥秘。但在研究生院,当他受指派优化一种常用于白血病化疗的配方时,他的家族病史促使他去尝试自己的配方,而这一配方将深度影响他的职业方向。艾利森当时思考:如果在实验鼠的白血病被治愈后给它们植入癌瘤,会发生什么?让他惊讶的是,这些实验鼠没有再患上白血病。他推测,实验鼠的免疫系统已经学会杀灭癌瘤。

运用免疫防御对抗癌症的观点要回溯到19世纪90年代。当时,美国纽约外科医生科利发现,一些恶性肉瘤患者在感染了链球菌之后癌症却缓解了。看来,人体对链球菌的攻击同时也清除了癌瘤。于是,科利开始对癌症患者接种相同的链球菌菌株。一部分患者死于感染,其他患者的肿瘤则痊愈了。当他改用致命细菌时,癌症患者的存活率更高。“科利毒素”被广泛运用了40年。但由于这一疗法的后果不可预测,癌症免疫疗法这个概念也随着人们对放、化疗的聚焦而失去青睐。尽管一些科学家继续探寻基于免疫的癌症疗法的潜力,他们的工作却在很大程度上被忽视了。

到了1973年,当艾利森取得博士学位时,免疫机制比在科利时代得到了更多了解。例如,科学家辨识了T淋巴细胞(简称T细胞)——以多种不同方式摧毁病原体的白血球。科学家相信,每一个T细胞都能识别一种特定的蛋白质片段(或称肽),这种蛋白质独特地对应于像细菌、病毒或肿瘤细胞这样的入侵者。这些蛋白质片段被归类为抗原——能引发免疫反应的物质。当一个T细胞探察到一种抗原,它就变形成一种作战机器,用致命化合物杀死入侵者。在此过程中,这些作战机器数量大大翻倍,成为一支由相同的杀手组成的大部队。或者,T细胞向其他免疫系统部队发出协同作战信号。然而,对于T细胞怎样被激活,科学家还基本上只能依靠猜测。

那些能抵抗白血病的实验鼠,激发艾利森探索免疫系统的未知领域。他获得了美国加州一家临床研究基金的博士后研究员职位。1977年,他回到得州,担任MD医院的助理生化学家。

免疫学的最大奥秘之一,是T细胞怎样识别被标记成需摧毁的入侵者抗原。科学家推测,每个T细胞的表面都有一个受体,其分别对应一种外来肽,就好比一把锁对应于一把钥匙。然而,当时尚未有任何一个T细胞抗原受体(简称TCR)被识别。

艾利森决定在这方面当个猎手。他想,如果一个TCR是一把隐藏不露的锁,找到它的一种合乎逻辑的思路就是定制一把钥匙到处插一插,直到能打开一把锁。他设想的这种“钥匙”当时刚好被研发出来:一种单克隆抗体。科学家当时已经知道怎样通过克隆定制抗体(天然发生的分子,它们能寻靶特定抗原)。与其他一些东西联用,这些设计者抗体或许能探察和操纵细胞受体。

艾利森首先给一只实验鼠注射淋巴肿瘤,以引发一种免疫反应。接着,他和两位同事利用采集自实验鼠的脾细胞生产43个细胞系。下一步,艾利森团队让实验鼠癌瘤接触这些细胞系,其中一种开始产生一种新蛋白质,他们相信它是肿瘤抗原的一个抗体。化学检测表明,它的结构很像是发现于T细胞的一种蛋白质。

1982年,艾利森在美国《免疫学杂志》上发表了一篇论文,指出了T细胞上这种相似蛋白质是TCR的可能性。很快,其他研究者证实它就是TCR。由于这一大发现,艾利森获得了美国加州大学伯克利分校全职教授职位。在那里,他是分子和细胞生物学系联合系主任以及癌症研究实验室主任。

抑制反制点

接下来几年中,免疫学家们认识到,要引发T细胞的杀手模式,单单依靠一个TCR与一个抗原之间的相遇是不够的。20世纪80年代晚期,科学家开始怀疑,还需要第二个信号(来自一个未识别的推手),才能激活T细胞的杀手模式。结果,正是艾利森团队识别了一种T细胞蛋白质——CD28作为关键性的协同刺激者,充当TCR點火开关的踏板。

但1991年出现了争议。当时,由美国药物学专家彼得领导的一个团队,识别了很像CD28、并且仅发现于被激活后的T细胞表面的另一种蛋白质分子——CTLA-4。彼得认为,CTLA-4是另一个协同刺激者。美国芝加哥大学免疫学家杰夫对此不予认同。杰夫的实验发现,CTLA-4实际上是在抑制T细胞活化。运用不同的方法,艾利森得到类似结论。CTLA-4分子看来充当的是一个反制点,在T细胞出现一个活动期后关闭它,目的或许是阻止对健康组织的附带损害。

这一发现促使艾利森思考夺走他母亲的疾病:为什么免疫系统没有在每一种癌症萌芽阶段阻止癌症?艾利森推测,这有时候是因为在T细胞能终结癌细胞之前,CTLA-4就关闭了T细胞。如果真是这样,那么只运用像科利毒素或重组人白介素-2这样的免疫刺激因子“踩踏板”,其效果是有限的。一种更有效的途径,或许是抑制反制点,打开T细胞的刹车。

1995年,艾利森团队创制了一种单克隆抗体来阻滞CTLA-4受体,从而有效关闭了这一反制点。他们把这种抗体注射进患癌实验鼠。在未接受治疗组,实验鼠全部死亡。在接受治疗组,90%的实验鼠存活。艾利森后来回忆说,当时他简直不敢相信这是真的。于是,他重复了这一实验。注射后两周时间里,所有实验鼠的癌瘤都继续生长,艾利森做好了实验失败的准备。接着,治疗组大多数实验鼠的癌瘤消失。

艾利森团队继续对一系列癌症测试抗CTLA-4,其中既有单用抗体的,也有并用疫苗和化疗的。实验结果令人鼓舞,起效时间持续越来越久。由于反制点抑制剂寻靶T细胞,而不是寻靶肿瘤细胞,因此癌症不容易发生变异和出现像化疗那样的耐药性。与此同时,每只实验鼠都保留了对自己所征服的癌症的免疫学记忆,这样就能控制癌症复发。

1996年,艾利森在美国《科学》杂志上发表了自己的上述发现。接着,他寻找制药企业研发用于人体的CTLA-4抑制剂,结果他四处碰壁。自从科利毒素偃旗息鼓之后,多种类型的免疫疗法在动物实验中效果良好,用于人体却均告失败。少数几种免疫疗法虽然对人体起效,但用途太窄,或者成功率太低。

在两年时间里,艾利森吃到的全是闭门羹,但他没有放弃。最后,新泽西州一家小公司——美达雷克斯对他点了头。该公司科学家开始与艾利森合作研发这种新药。到了2001年,伊匹单抗准备进行人体测试。

创造奇迹

在艾利森的办公室里,墙上挂着一幅表现他吹口琴的画,其标题是“癌症免疫临床测试布鲁斯”。伊匹单抗临床测试涉及大约5000名患者。2004年,艾利森从伯克利转到SK医院,与领导伊匹单抗测试的科学家们合作,其中包括莎朗的主治医生杰德。2005年,艾利森接受前列腺切除术以治疗他的前列腺癌。艾利森的二哥此前死于前列腺癌。家族魔咒的回归,凸显他的研究的重要性,也加快了他的研究步伐。

刚开始,测试情况很糟糕。治疗到12周时,没有几个患者病情好转。12周通常是化疗成功与否的关键点。但临床医学家最终发现,对于伊匹单抗来说,许多肿瘤的缩小都出现较晚。事实上,伊匹单抗被证明是延长晚期黑色素瘤患者生存期的最佳药物,这些患者的存活时间从6个月延长到了11个月;其中近1/4患者存活超过3年,这些患者中的大多数在10年后依然活着。虽然一些患者出现了严重副作用,例如结肠炎和肝炎,但这些并发症都相对容易控制。

2011年,FDA批准伊匹单抗用于治疗黑色素瘤。著名药企施贵宝(它收购了美达雷克斯)开始销售伊匹单抗。很快,艾利森返回MD医院,因为该院启动了3000万美元的“登月”免疫研究计划。此外,他也被另一种前景吸引:与该计划的科学主任莎玛女士合作。过去,艾利森曾经与莎玛合作过。莎玛研发了一种新方法,用于研究不同特点的肿瘤怎样应答不同的免疫疗法:她在患者的癌瘤被手术切除之前治疗患者,然后在实验室中分析癌组织。

艾利森回忆说:“我们(指他和莎玛)以前合作过,如今又开始携手。合作过程中,我们觉得结了婚会更好。”他们在2014年喜结连理。莎玛从圭亚那移民到美国时还是个小女孩,她的勇往直前的个性和杰出的职业生涯让她和艾利森是天造的一双。莎玛对记者说:“我们(指她和艾利森)在科学和医疗中同呼吸,共命运。睡梦中,吉姆(艾利森的愛称)发表对T细胞的整段演讲。”

自从艾利森孵化阻滞CTLA-4的理念后,多个免疫反制点被识别。医学界的评论是,艾利森首次证明,仅仅启动免疫系统是不够的,更重要的是确保免疫系统不会自行关闭。癌症学家们正在试图搞清哪些刹车需要开启,哪些踏板需要踩下,才能达到克癌最佳效果。

例如,最近获得FDA批准的派姆单抗和利佛单抗,寻靶的对象是PD-1反制点(通过这一反制点,癌瘤会诱导T细胞失去活性)。研究表明,与单用伊匹单抗相比,PD-1抑制剂对更多黑色素瘤患者有效。与伊匹单抗联用,这两种新药能让80%的患者存活两年。超过500项临床测试正在进行中,目的是测试这些新药和其他反制点抑制剂对十多种癌症的疗效,包括单用这些抑制剂,以及与其他免疫疗法及常规疗法联用的效果。

对成千上万的癌症患者来说,艾利森等人的激情和坚持已经创造了奇迹。莎朗如今是一名私人教练、健康顾问和两个孩子的妈妈。她说:“我欠吉姆(艾利森)太多太多。他值得整个世界为他喝彩。”

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