混合疗法与含铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌感染的疗效观察

何小建 王 雯 张志坚 林克荣 李达周 王 蓉 刘建强 陈志平 李海涛

南京军区福州总医院消化内科(350025)

混合疗法与含铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌感染的疗效观察

何小建*王 雯#张志坚 林克荣 李达周 王 蓉 刘建强 陈志平 李海涛

南京军区福州总医院消化内科(350025)

背景：含铋剂四联疗法是我国共识推荐的根除幽门螺杆菌(Hp)感染的一线治疗方案，然而铋剂潜在的肾毒性导致其临床应用存在局限性。目的：评价混合疗法对初治Hp感染患者的疗效和安全性。方法：纳入2014年1月—2015年12月在南京军区福州总医院确诊Hp感染且未接受过根除治疗的患者152例，随机接受混合疗法[(埃索美拉唑+阿莫西林)×7 d+(埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)×7 d]或含铋剂四联疗法[(埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+胶体果胶铋)×14 d]根除Hp治疗。根除治疗结束停药至少4周后复查14C-或13C-尿素呼气试验。结果：两组患者基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。149例患者最终完成试验。混合疗法组ITT和PP根除率分别为97.4%(75/77)和98.7%(75/76)，含铋剂四联疗法组分别为89.3%(67/75)和91.8%(67/73)，两组间差异有统计学意义(P均<0.05)。混合疗法组不良反应发生率显著高于含铋剂四联疗法组(29.9% 对16.0%,P<0.05)，但无患者因严重不良反应导致停药。结论：混合疗法根除Hp感染的疗效明显优于含铋剂四联疗法，尽管不良反应有所增加，但患者均可耐受。该疗法可用于Hp感染的一线治疗。

幽门螺杆菌； 混合疗法； 含铋剂四联疗法； 根除； 安全

幽门螺杆菌(Hp)是一种常见细菌，全球近半数人口存在Hp感染，发展中国家感染率较高，发达国家相对较低。Hp感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤、胃癌等疾病的主要病因，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)已于1994年将Hp列为Ⅰ类致癌原，并建议在全球范围内进行抗Hp治疗。既往根除Hp感染最常用的是标准三联疗法，即质子泵抑制剂(PPI)+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑，然而随着Hp耐药率的逐年上升，标准三联疗法的有效根除率已低于或远低于80%[1-3]。为提高Hp根除率，近年来相关国际共识推荐了一些新的根除治疗方案，包括含铋剂四联疗法、序贯疗法、伴同疗法、混合疗法等，其中含铋剂四联疗法是我国共识推荐的根除Hp感染的一线治疗方案[4]。2011年Hsu等[5]在序贯疗法和伴同疗法的基础上提出了混合疗法，具体方案为(埃索美拉唑+阿莫西林)×7 d+(埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)×7 d，根除率达到97.4%。本研究通过与含铋剂四联疗法比较，评价混合疗法对初治Hp感染患者的疗效和安全性，以期为临床Hp根除治疗方案的选择提供参考。

对象与方法

一、研究对象

收集2014年1月—2015年12月在南京军区福州总医院经胃镜检查诊断为Hp感染相关胃炎或消化性溃疡的患者152例，样本量符合Power and Sample Size软件计算得到的样本量范围。纳入标准：①胃镜活检组织切片染色或13C-尿素呼气试验(13C-UBT)阳性，确诊Hp现症感染；②既往未接受过Hp根除治疗；③年龄18～70岁，性别不限。排除标准：①治疗前1个月内服用过抗菌药物、铋剂、PPI或H2受体拮抗剂；②青霉素过敏；③既往有食管、胃、十二指肠手术史；④恶性肿瘤以及严重心、肝、肾功能损害；⑤妊娠、哺乳期妇女；⑥患有精神疾病，影响观察过程；⑦长期服用糖皮质激素或非甾体消炎药。研究方案经医院伦理委员会审核批准，入组患者均签署知情同意书。

二、药物和治疗方案

埃索美拉唑镁肠溶片(商品名：耐信，阿斯利康制药有限公司，20 mg/片)；阿莫西林胶囊(商品名：阿莫仙，珠海联邦制药股份有限公司，250 mg/粒)；克拉霉素片(商品名：克拉仙，上海雅培制药有限公司，250 mg/片)；甲硝唑片(辅仁药业集团有限公司，200 mg/片)；胶体果胶铋胶囊(商品名：安特，山西安特生物制药股份有限公司，100 mg/粒)。

按随机数字表将患者随机分为2组。混合疗法组：前7 d口服埃索美拉唑20 mg bid+阿莫西林1 g bid，后7 d口服埃索美拉唑20 mg bid+阿莫西林 1 g bid+克拉霉素500 mg bid+甲硝唑400 mg bid。含铋剂四联疗法组：埃索美拉唑20 mg bid+阿莫西林 1 g bid+克拉霉素500 mg bid+胶体果胶铋200 mg tid，口服14 d。

三、疗效和安全性评估

根除治疗结束停药至少4周后复查14C-UBT或13C-UBT，阴性者判断为Hp根除。治疗期间观察药物相关不良反应发生情况。

四、统计学分析

结 果

一、一般情况

根据纳入和排除标准，最初共152例患者入选并随机进入混合疗法组和含铋剂四联疗法组，混合疗法组77例，含铋剂四联疗法组75例，两组间性别构成、平均年龄、疾病种类差异均无统计学意义(P>0.05)(表 1)。

二、Hp根除情况

混合疗法组1例患者失访，含铋剂四联疗法组2例患者失访，两组14C-或13C-UBT复查结果阴性者分别为75例和67例。根据ITT分析，混合疗法组根除率为97.4%，含铋剂四联疗法组为89.3%；根据PP分析，混合疗法组根除率为 98.7%，含铋剂四联疗法组为 91.8%。两组间差异有统计学意义(P均<0.05)(表 2)。

三、安全性

两组具体不良反应发生情况见表3，混合疗法组不良反应发生率为29.9%， 含铋剂四联疗法组为16.0%，两组间差异有统计学意义(χ2=4.124,P=0.032)。不良反应以纳差、恶心、呕吐、腹胀、皮疹为主，症状轻微，治疗结束后 2～4 d即自行缓解或消失，无患者因严重不良反应导致停药。

表1 混合疗法组和含铋剂四联疗法组一般情况比较

表3 混合疗法组和含铋剂四联疗法组不良反应发生率比较

表2 混合疗法组和含铋剂四联疗法组Hp根除率比较

讨 论

自1983年首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中成功分离Hp至今，Hp相关研究的历史已有30余年，Hp感染与多种胃肠道和胃肠道外疾病密切相关已为临床医师所周知，其根除治疗成为消化科医师临床工作的重要组成部分。随着对Hp研究的不断深入，Hp感染的根除治疗已取得巨大进展，但Hp对抗菌药物耐药仍是临床根除治疗面临的难题。一项对我国2008—2010年间Hp耐药情况的分析研究显示，Hp对甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、四环素的耐药率分别为69.7%、37.8%、4.9%和2.3%[6]。目前对Hp根除治疗方案是否可行的评价一般采用Graham等[7]提出的疗效报告卡，这一评级系统将Hp的ITT根除率分为5级：≥95% 为A级(优秀)，90%～94%为B级(良好)，85%～89%为C级(可接受)，81%～84%为D级(差)，≤80%为F级(不可接受)，其中A、B、C级为可行方案，A、B级为推荐方案，F级为淘汰方案。我国克拉霉素耐药率较高，标准三联疗法的根除率已低于或远低于80%，应予淘汰或至少不适合在我国大部分地区使用[8]。欧洲Masstricht Ⅳ共识报告明确提出：在克拉霉素高耐药率地区，首先推荐含铋剂四联方案，如无铋剂，则推荐序贯疗法或伴同疗法；在克拉霉素低耐药率地区，除标准三联方案外，亦推荐含铋剂四联方案作为一线方案[9]。最新Maastricht Ⅴ共识报告亦推荐在克拉霉素高耐药率地区使用含铋剂四联疗法或非铋剂四联伴同疗法[10]。我国关于Hp感染处理的共识报告指出，无论是一线还是补救治疗，均可使用由PPI、铋剂和两种抗菌药物组成的四联方案[4]。

作为一种局部抗菌剂，铋剂在Hp感染治疗中的作用机制复杂，可能与抑制细胞壁合成、蛋白质合成、细胞膜功能和ATP生成有关，亦可能通过抑制细菌三羧酸循环中的延胡索酸酶发挥作用，且铋剂与抗菌药物具有协同作用[11]。根除治疗方案的疗程也是决定Hp根除效果的重要因素。一项随机对照研究[12]显示，7 d含铋剂四联方案(PPI+甲硝唑+四环素+枸橼酸铋钾)根除疗效不佳，ITT根除率仅为79.1%，如将疗程延长至10 d，则根除率可提高至88.9%。另有研究[13]比较7 d与14 d疗程含铋剂四联方案(PPI+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾)在初治患者中的Hp根除率，结果显示14 d 疗程的ITT根除率显著优于7 d疗程(93.7%对 80.0%)，该研究中克拉霉素耐药率为18.0%，提示延长疗程至14 d的含铋剂四联方案可部分克服克拉霉素耐药，降低细菌负荷量。本研究中含铋剂四联疗法(PPI+阿莫西林+克拉霉素+胶体果胶铋)ITT根除率为89.3%，略低于上述研究报道，达到Hp根除疗效报告卡的C级水平。

铋剂短期应用安全性高，然而潜在的肾毒性导致其临床应用存在局限性。2011年，Hsu等[5]首次提出14 d序贯-伴同混合疗法，即在10 d序贯疗法的基础上将疗程延长至14 d，并将阿莫西林的使用贯穿整个疗程(前7 d：PPI+阿莫西林，后7 d为经典伴同疗法：PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)，该疗法不仅能降低细菌负荷量，还能克服克拉霉素和甲硝唑双重耐药。研究结果显示混合疗法ITT根除率为97.4%，达到A级水平；研究对象的Hp耐药性分析显示甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林耐药率分别为56%、7%和2%。本研究中混合疗法组ITT根除率为97.4%(A级)，与Hsu等[5]的研究结果相同。Hsu等[5]的研究中混合疗法的不良反应发生率为14.5%，本研究中混合疗法不良反应发生率虽显著高于含铋剂四联疗法(29.9%对16.0%)，但症状均较轻微且可自行缓解或消失，未引起严重不良反应。因此，混合疗法仍是一种安全、有效的Hp根除治疗方案。

Hp对抗菌药物耐药是根除治疗失败最主要的原因，因此对Hp耐药性的研究具有重要临床价值。本研究的不足之处在于未开展药敏试验进行Hp耐药性分析，其原因主要为部分入组患者系采用13C-UBT确诊Hp感染，未能获取胃黏膜组织，而仅对部分可获得胃黏膜组织者进行药敏试验将导致样本量不足、抽样误差等问题。后续研究拟纳入更多通过胃镜活检组织切片染色确诊为Hp感染的病例以弥补上述不足。

综上所述，本研究结果显示混合疗法根除Hp感染的疗效明显优于含铋剂四联疗法，尽管不良反应有所增加，但患者均可耐受，该疗法可用于Hp感染的一线治疗。由于本研究为非双盲单中心随机对照试验且样本量较小，其结果需通过大样本多中心随机双盲对照试验加以验证。

1 Yan X, Zhou L, Song Z, et a1. Sequential therapy forHelicobacterpylorieradication in adults compared with triple therapy in China: a multiple center, prospective, randomized, controlled trial[J]. Helicobacter, 2011, 16 (Suppl 1): 87.

2 Zheng Q, Chen WJ, Lu H, et al. Comparison of the efficacy of triple versus quadruple therapy on the eradication ofHelicobacterpyloriand antibiotic resistance[J]. J Dig Dis, 2010, 11 (5): 313-318.

3 Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al.Helicobacterpylorieradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 377 (9769): 905-913.

4 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组；刘文忠，谢勇，成虹，等. 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J]. 胃肠病学, 2012, 17 (10): 618-625.

5 Hsu PI, Wu DC, Wu JY, et al. Modified sequentialHelicobacterpyloritherapy: proton pump inhibitor and amoxicillin for 14 days with clarithromycin and metronidazole added as a quadruple (hybrid) therapy for the final 7 days[J]. Helicobacter, 2011, 16 (2): 139-145.

6 Song Z, Zhou L, Wang Y, et al. A study to explore HP antibiotic resistance and efficacy of eradication therapy in China (multi-center, nation-wide, randomized, control study)[J]. Helicobacter, 2011, 16 (Suppl 1) : 117-118.

7 Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. A report card to gradeHelicobacterpyloritherapy[J]. Helicobacter, 2007, 12 (4): 275-278.

8 刘文忠，萧树东. 幽门螺杆菌新国际共识解读[J]. 胃肠病学, 2012, 17 (1): 1-4.

9 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter Study Group. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/ Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

10 刘文忠. 《幽门螺杆菌感染的处理: Maastricht Ⅴ/Florence共识报告》解读[J]. 胃肠病学, 2016, 21 (10): 577-584.

11 张维，陆红. 含铋剂的根除幽门螺杆菌方案在我国应用的经验与建议[J]. 中华消化杂志, 2014, 34 (9): 646-648.

12 郑青，戴军，李晓波，等. 以泮托拉唑为基础的三联和四联疗法根除幽门螺杆菌疗效比较——一项单中心、随机、开放、平行对照研究[J]. 胃肠病学, 2009, 14 (1): 8-11.

13 Sun Q, Liang X, Zheng Q, et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initialHelicobacterpylorieradication[J]. Helicobacter, 2010, 15 (3): 233-238.

(2016-07-25收稿；2016-09-26修回)

Efficacy of Hybrid Therapy and Bismuth Quadruple Therapy in Treatment ofHelicobacterpyloriInfection

HEXiaojian,WANGWen,ZHANGZhijian,LINKerong,LIDazhou,WANGRong,LIUJianqiang,CHENZhiping,LIHaitao.

DepartmentofGastroenterology,FuzhouGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommandofChinesePLA,Fuzhou(350025)

WANG Wen, Email: wangw68@medmail.com.cn

Helicobacterpylori; Hybrid Therapy; Bismuth Quadruple Therapy; Eradication; Safety

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.03.009

*Email: 627858017@qq.com

#本文通信作者，Email: wangw68@medmail.com.cn

Background: Bismuth quadruple therapy is recommended as a first-line therapeutic regimen forHelicobacterpylori(Hp) infection in China. However, the renal toxicity induced by bismuth resulted in limitation of its clinical use. Aims: To assess the efficacy and safety of hybrid therapy for initial eradication of Hp infection. Methods: One hundred and fifty-two patients proved to be positive for Hp infection and treatment-naïve at the Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command of Chinese PLA from Jan. 2014 to Dec. 2015 were enrolled and randomized to receive either hybrid therapy (esomeprazole and amoxicillin for 7 days, followed by esomeprazole, amoxicillin, clarithromycin and metronidazole for 7 days) or bismuth quadruple therapy (esomeprazole, amoxicillin, clarithromycin and colloidal bismuth pectin for 14 days). Hp eradication was assessed by14C/13C-urea breath test at a minimum of 4 weeks after the end of treatment. Results: No significant differences were found in general status between the two groups at baseline (P>0.05). A total of 149 patients completed the therapy. In hybrid therapy group the eradication rate was 97.4% (75/77) by ITT analysis and 98.7% (75/76) by PP analysis; while in bismuth quadruple therapy group the eradication rates by ITT and PP analyses were 89.3% (67/75) and 91.8% (67/73), respectively. Hybrid therapy was superior to bismuth quadruple therapy (Pall <0.05). Although the incidence of adverse events was higher in hybrid therapy group than in bismuth quadruple therapy group (29.9%vs. 16.0%,P<0.05), none of the patients discontinued the therapy because of severe adverse events. Conclusions: Hybrid therapy showed better efficacy than bismuth quadruple therapy for treatment of Hp infection, and the adverse events were well tolerated. Hybrid therapy might be used as first-line treatment for Hp infection.