颅脑创伤诱发慢性创伤性后遗症的病理特征及诊断标志物

于泽奇++程世翔++涂悦++苟莞苓

[摘要] 颅脑创伤是一种常见外伤，在全球范围内都有极高的致死、致残率。颅脑创伤所诱发的慢性创伤性后遗症病理形态复杂，病程进展缓慢，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。然而，由于缺少对该类疾病人群的长期跟踪，相关病理信息尚不十分全面，且易与其它神经退行性病变相混淆，导致对该类疾病的诊疗存在一定困难。尽管如此，随着对该类疾病研究的深入，以及新技术的发展与应用，近些年，对颅脑创伤诱发的慢性创伤性后遗症的研究取得了长足的进步。本文从颅脑创伤出发，针对其诱发的慢性创伤性后遗症的病理分类、病理过程以及潜在的诊断标志物进行归纳、总结，为该类疾病的诊断、鉴别与治疗提供借鉴。

[关键词] 颅脑创伤；慢性创伤性后遗症；病理特征；诊断标志物

[中图分类号] R651.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（a）-0034-04

Research progress in chronic traumatic encephalopathy induced by traumatic brain injury

YU Zeqi1 CHENG Shixiang1 TU Yue1 GOU Wanling2 WANG Jingyi2 ZHANG Sai1▲

1.Neurology and Neurosurgery Hospital，Affiliated Hospital of Logistics College of Chinese People′s Armed Police Force （PAP）；Tianjin Key Laboratory of Neurotraum Repair；Institute of Traumatic Brain Injury and Neuroscience of PAP，Tianjin 300162，China；2.Center Laboratory of Logistics University of PAP，Tianjin 300309，China

[Abstract] Traumatic brain injury represents a leading cause of morbidity and mortality around the world.Chronic traumatic encephalopathy has put a real strain on individuals，families and society，which pathology is complex and course is prolonged.Because of the limited case numbers，the incomprehensive pathological information and easy to be confused with other neurodegenerations，there are difficulties in the diagnosis and treatment of chronic traumatic encephalopathy.As further study and the development of new technology，great advancements in treatment and therapy have been made in recent years.This review describes our current understanding of the range of pathologies observed in survivors of traumatic brain injury，and the potential biomarkers of chronic traumatic encephalopathy，which provides reference for the diagnosis， differentiation and treatment of the disease.

[Key words] Traumatic brain injury；Chronic traumatic encephalopathy；Pathologic feature；Diagnostic marker

颅脑创伤（traumatic brain injury，TBI）是一种常见外伤，占全身创伤发病率第二位，其发生率逐年升高，严重影响到患者的生存质量[1]。同时，TBI能够引发不同程度的慢性创伤性后遗症（chronic traumatic encephalopathy，CTE），例如痴呆、阿尔茨海默症、帕金森病、抑郁、焦躁不安、精神行为异常，甚至出现侵袭性行为等，这已得到越来越多人的广泛关注。研究表明，TBI损伤程度越高，CTE的发生概率就越大[2]。然而，由于TBI诱发CTE的病程进展缓慢，因此多易受到环境因素影响。目前针对TBI诱发CTE的研究尚属初期，缺少标准化的诊断方法及治疗方案，為此本文将对其病理分类、病理过程以及诊断标志物进行综述，为临床诊断和治疗提供理论依据。

1 颅脑创伤诱发慢性创伤性后遗症的病理分类

1.1 根据颅脑创伤的种类分类

根据颅脑创伤类型的不同，TBI诱发慢性创伤性后遗症可分为两类[3]。类型1，单次中重度颅脑创伤（single，moderate or severe traumatic brain injury，sTBI）诱发的慢性创伤性后遗症；类型2，多次轻度颅脑创伤（repetitive， meld traumatic brain injury，rTBI）诱发的慢性创伤性后遗症。后者往往出现在拳击、篮球等专业运动员中，由于病例数量受到一定的限制，故其研究较单次中重度颅脑创伤诱发的慢性创伤性后遗症相对粗浅。目前的研究结果表明，二者无论从临床表现、后遗症倾向性上都存在着巨大差异。例如，从诊断角度来看，单次中重度颅脑创伤诱发的慢性创伤性后遗症晚期幸存者往往形成阿尔茨海默症类型的痴呆[4]，而多次轻度颅脑创伤诱发的慢性创伤性后遗症与阿尔茨海默症无显著相似的临床表征。

1.2 根据病理特征分类

由于缺少相关信息的采集，早期TBI患者诱发CTE的发现往往源于尸检，最常见的病理特征是大脑半球或小脑不同程度的萎缩变形，以及暂时性或永久性的额叶萎缩，即弥漫性脑萎缩[3]。除此之外，还会出现较为明显的大脑暂时性减重，中脑黑质褪色及变性等。在创伤后1年或更长时间，有部分患者出现胼胝体萎缩现象，甚至在一些病例中，出现透明隔，特别是胼胝体-透明隔（cavum septum pellucidum，CSP）消失现象[4]。

根据患者的上述病理特征，McKee及其研究团队将CTE分为四类[5]。类型1：大脑皮层出现不等数量的神经纤维素瘤（neurofibrillary tangles，NFTs）和神经线，但小脑与基底核未出现该现象；同时大脑皮层未出现弥漫性淀粉样斑块。类型2：大脑皮层出现不等数量的NFTs和神经线，小脑与基底核出现或未出现该现象；同时大脑皮层出现弥漫性淀粉样斑块。类型3：脑干出现大量NFTs和神经线，但小脑、大脑皮层与基底核零星出现或不出现该现象；同时大脑皮层未出现弥漫性淀粉样斑块。类型4：大脑皮层、脑干、基底核零星出现或不出现NFTs和神经线，小脑无NFTs以及神经线；同时大脑皮层未出现弥漫性淀粉样斑块。

1.3 根据病理进程的分类

CTE的病理表征始于创伤位置附近，大脑皮层及较浅区域的血管最先出现异常。然而，由于CTE的病理进程十分缓慢，病理上出现显著变化往往需要数十年。McKee及其研究团队根据患者CTE的病程，将其分为四个阶段，病程依次增加[5]。

阶段1：脑重量正常，创伤位置附近血管出现磷酸化Tau蛋白染色；背外侧额叶皮质出现神经纤维及星形胶质细胞聚集。阶段2：脑重量正常，创伤位置附近出现多个深沟延伸至临近皮质区；内侧颞叶未出现磷酸化Tau蛋白染色。阶段3：脑重量轻微减轻，脑萎缩轻微，侧脑室和第三脑室轻微扩张；隔膜异常；蓝斑及黑质出现中等程度的褪色；丘脑和乳头体萎缩；额叶皮质、岛叶皮质、颞叶皮质、顶叶皮质均出现磷酸化Tau蛋白的广泛表达；扁桃核、海马体、内嗅皮质出现神经纤维。阶段4：脑重量明显减少，内侧颞叶、丘脑、海马体、乳头体均出现明显萎缩；大脑皮质、额叶皮质、中脑、基底核、脑干、脊椎磷酸化Tau蛋白表达显著，而距状裂皮质则只零星表达；皮质下白质纤维束轴突显著减少。

上述根据病程的分类方法对临床研究能够起到一定的提示作用。例如，研究表明，CTE往往在发展到第四阶段才会引起明显的痴呆表征，且这种由CTE引发的痴呆尚无明显有效的治疗方案[6]，因此提早预防对于该疾病的预后具有重要意义。

2 颅脑创伤诱发慢性创伤性后遗症的病理过程

2.1 神经系统炎症

在大多数神经退行性病变中，神经系统出现明显的炎症反应均被视为一个重要的病理过程[7]。神经系统炎症的出现往往作为CTE早期诊断的参考依据之一。同时，研究表明，在患者及动物模型发生颅脑创伤时，神经系统即刻产生一系列复杂的炎性反应，血脑屏障的通透性增强，包括T淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞在内的浸润炎性细胞与脑部的小胶质细胞同时被激活[8]。在正常生理条件下，这些细胞参与完急性炎症反应后迅速恢复到静息状态。然而，在对于一些重型TBI 患者，其神经系统炎症反应从急性发展为慢性，神经系统炎性细胞长期处于激活状态，即使TBI已发生数十年，该现象依然无法得到明显改善[9]。

目前针对TBI引起的神经炎性研究已取得一定进展。研究表明，在动物模型发生TBI的过程中，小胶质细胞的数量及活化状态随病程进展而动态变化。比如在急性炎症过程中，小胶质细胞既表现出炎性相关M1型巨噬细胞的性质，同时又兼备损伤修复相关M2型巨噬细胞的特征[10]。然而，在急性炎症转为慢性炎症后，小胶质细胞又表现出以M1型巨噬细胞特征为主的相关性质[11]。因此，针对以小胶质细胞为代表的动态变化过程，很可能为临床上TBI诱发CTE的诊疗提供新的理论依据。

2.2 神经元减少

重型TBI患者在创伤后神经系统大多发生急性炎症反应，因而在急性炎症反应期间出现神经元的萎缩甚至减少是必然的结果。然而，有一部分重型TBI患者，在神经系统急性炎症反应消失后神经元萎缩或减少现象依然存在，主要体现在海马体的持续萎缩与丘脑神经元密度的不断下降。在新皮质区、黑质、小脑、蓝斑中也出现神经元的减少，但程度不尽相同[12]，这些神经元的减少往往经历了程序化坏死的过程。值得注意的是，在TBI诱发的慢性创伤性后遗症中，黑质同样出现神经元减少，并伴有突触核蛋白病理异常的现象。而生存期超过15个月的重型TBI患者，神经元的髓鞘还会出现萎缩甚至降解的现象[13]。另一方面，重型TBI患者受到创伤后，在接下来的几个月中轴突将持续萎缩，这一现象甚至在创伤后数十年依然存在，造成这一现象的主要原因可能是淀粉纤维素蛋白前体在炎性反应下持续激活[14]。与重型TBI患者不同，轻型TBI患者神经元轴突萎缩或消失并不是十分明显，但在一些病例中，神经元出现了鞘磷脂染色现象，这提示神经元虽然没有出現显著的萎缩但也可能发生了脱髓鞘化现象[15]。

3 颅脑创伤诱发慢性创伤性后遗症的潜在诊断标志物

3.1 微管相关蛋白Tau

对于大多数TBI患者，轴突微管损伤的概率很高，直接导致物质及信息传输中断，进而造成弥散性轴索损伤[16]。而轴突微管的完整性及功能性与微管相关蛋白Tau（microtubule-associated protein tau，Tau）息息相关。微管相关蛋白Tau在正常脑组织中存在表达，但在颅脑创伤后，微管相关蛋白Tau的表达异常有可能成为诊断的参考指标之一。

另外，研究表明，在重型TBI患者（通常生存时间短于4周的组织样本中），微管相关蛋白Tau的表达与病理进程无直接关系[17]。而与之相反的是，在轻型TBI患者样本中，出现高度磷酸化的微管相关蛋白tau异常积聚[18]，同时还能观察到局部组织血管周围出现大量免疫相关的神经元和神经胶质，并伴有脑膜下大量刺状的星形胶质细胞的出现[19]，提示高度磷酸化的微管相关蛋白tau有可能成为轻型TBI患者的诊断标志物。

3.2 β-淀粉样纤维蛋白

在已报道的TBI病例中，弥漫性轴索损伤（diffuse axonal injury，DAI）普遍存在[20]。免疫组化显示，在受损的轴突附近，β-淀粉样纤维蛋白前体（β-amyloid precursor protein，APP）往往出现累积，这一现象在颅脑创伤后几个小时就可以被检测到。除此之外，APP还与早老素1及β位点APP切割酶共定位，APP在后两者的作用下，被切割形成β淀粉样纤维蛋白（β-amyloid，Aβ）。与同龄健康人相比，TBI患者的Aβ斑块着色显著增多。但TBI发生的随后几个月，重型TBI患者的淀粉样循环受到抑制，导致Aβ斑块逐渐减少。然而，与同龄健康人相比，存活期超过一年的TBI患者组织中Aβ斑块程度仍然偏高[21]。

3.3 反式激活应答DNA结合蛋白43

反式激活应答DNA结合蛋白43（transactive response DNA-binding protein 43，TDP-43）广泛表达于全身各个脏器的细胞核内，因其分子量为43kDa而得名。然而，在特定條件下，定位于细胞核内的TDP-43会游离至细胞质，并发生多聚泛素化及高度磷酸化修饰。这种异常的TDP-43存在于额颞叶痴呆以及肌萎缩侧索硬化病在内的大多数神经退行性病变中，而在少数阿尔茨海默病、帕金森病以及正常老年人中也能检测到异常的TDP-43表达[22]。对于大多数TBI患者，神经系统胞质形式异常的TDP-43主要存在于海马体、颞皮层以及杏仁体内[23]。也有少数肌萎缩侧索硬化患者其尸检结果显示，胞质形式TDP-43在神经系统中的分布与TBI患者极为相似，因而猜测肌萎缩侧索硬化可能是TBI造成的晚期后遗症[24]。另一方面，微管相关蛋白Tau与β淀粉样纤维蛋白在重型TBI与轻型TBI患者中的表征十分相似，而TDP-43于二者间的表达存在较大差异。研究表明，在TBI患者神经系统中，若TDP-43表达于细胞核内，则该患者更可能发生重型TBI[24]。因此，针对TDP-43的检测，将有可能成为TBI预后的关键指标。

4 展望

TBI诱发的CTE是神经系统重要疾病之一，严重威胁人类健康。近些年，随着对该类疾病重视程度的增加，以及对相应病例样本的持续跟踪，对TBI诱发的CTE诊疗有了长足的进步。本文针对已有的研究，着重总结了TBI诱发CTE的病理分类、病理过程以及潜在诊断标志物。然而，由于该类疾病病因复杂、病程发展缓慢、患者个体间差异较大且极易受环境中多种因素影响，因此，对该类疾病的研究尚处于初步阶段。就目前所取得的研究成果，临床上尚不能提出针对TBI诱发CTE有效的治疗方案，目前的常规治疗方法只能对症进行缓解，尚缺乏有效的治疗方案，所以建立一种从根本上对慢性创伤性后遗症的治疗方法极其重要。我们相信，随着科学技术的飞速发展，TBI诱发CTE的诊断与靶向性治疗将在不久的将来成为可能。

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（收稿日期：2016-09-05 本文編辑：王雪）