肠道菌群对氨基酸的分解及其产物对宿主的作用

■卫旭彪 张璐璐 斯大勇 张日俊

（中国农业大学饲料生物技术实验室动物营养学国家重点实验室，北京100193）

动物肠道中定植着大量的细菌，其数量大约是宿主机体细胞总数的10倍。影响宿主生理状态的除了营养因素外，肠道微生物也扮演着重要的角色。近年来的研究表明，肠道微生物对肠道内的蛋白质及氨基酸发酵会产生大量的代谢产物，这些代谢产物具有不同的生理功能并对宿主健康具有重要的影响。因此，本文综述了肠道菌群分解氨基酸后生成的几类重要的代谢产物以及这些活性物质对宿主发挥各项生理功能的作用。

1 神经调节活性物质

研究表明，哺乳动物的肠道菌群可以分解氨基酸并生成一些神经调节化合物，主要包括γ-氨基丁酸（GABA；由乳酸菌、双歧杆菌和链球菌产生）、去肾上腺素（由大肠杆菌和芽孢杆菌产生）、多巴胺（由芽孢杆菌产生）、组胺（许多细菌产生）以及血清素（链球菌、大肠杆菌和肠球菌产生）等[1]。此外，肠道菌群降解蛋白质的过程中会产生NO和生物胺（色胺和苯乙胺）。目前，有关这些代谢产物对肠道和外周组织影响的研究仍处于较为初步的阶段。

1.1 GABA

GABA即抑制性神经递质，是由肠道微生物利用脱羧酶对谷氨酸脱羧产生的。产生的GABA一部分通过谷氨酸转运蛋白的逆向转运载体排出细胞，另一部分则留在细菌细胞内通过GABA途径被分解生成琥珀酸[2]。在大肠杆菌等许多革兰氏阴性菌中均发现了谷氨酸和GABA转运蛋白[2]。对小鼠的研究显示，当给小鼠饲喂鼠李糖杆菌可以诱导GABA受体的mRNA发生变异，同时可以减少小鼠的焦虑和抑郁等相关行为。

1.2 血清素

血清素作为脑-肠轴中一种具有关键作用的物质，可以调节肠道免疫、胃肠分泌以及肠胃蠕动等过程。对于人体的研究证明，血清素是色氨酸通过5-单氧色氨酸酶（色氨酸羟化酶）和L-型芳香族氨基酸脱羧酶降解得到的。近年来，有试验证明血清素也可以由链球菌、大肠杆菌等几种肠道菌群产生，此外细菌也可以诱导宿主直接产生血清素[3]。

1.3 组胺

组胺及其受体不只是动物机体免疫系统和胃肠系统的重要组成部分，其在机体神经系统的运作以及能量平衡方面也扮演着重要角色[4]。研究证明，无论是革兰氏阳性菌还是阴性菌均可以通过组氨酸的脱羧而产生组胺[5]，不同的是，革兰氏阳性菌利用丙酮酸依赖性组氨酸脱羧酶对组氨酸脱羧，而革兰氏阴性菌利用的是磷酸吡哆醛依赖性脱羧酶[5]。研究证明，肠道菌群罗氏乳杆菌分泌的组胺可以抑制宿主淋巴细胞中TNF-α的表达，表明微生物来源的组胺具有一定的抗炎作用[6]；但是，也有研究证明肠道菌群发酵产生的组胺会使机体产生组胺样毒素，进而引起宿主食物中毒[7]。由此可见，细菌产生的组胺对宿主是否有利可能与宿主所处生理状态以及组胺含量高低有关。

1.4 酪氨酸

酪氨酸是包括甲状腺激素在内的多种激素的前体物质，也是L-3羟基苯丙氨酸（L-DOPA）的前体物质，而L-DOPA又是多巴胺、去肾上腺素的前体物质。因此，酪氨酸在机体内具有重要的调节作用。研究证明，肠道菌群中广泛存在酪氨酸酶，这种酶可以将酪氨酸转化为L-DOPA[8]。此外，人们发现大肠杆菌和芽孢杆菌可以合成去肾上腺素，但是合成途径中所需的酶需要从宿主体内获得，这也说明其生物合成是宿主和微生物共同作用的结果[9]。

1.5 酪胺

酪胺在体内浓度较高时可能会引发机体中毒、高血压、偏头痛综合征等[10]。研究证明，乳酸菌等革兰氏阳性菌可以通过酪氨酸脱羧酶合成酪胺[10]。此外，研究发现肠道微生物来源的酪胺可以增加内分泌细胞的血清素分泌量[11]。

1.6 色胺

色胺是一种β-芳胺型神经递质，在体内扮演着多种角色。首先，它可以作为内分泌细胞分泌血清素的诱导剂；此外，色胺还能够调节胃肠蠕动，进而有一定的预防肠炎的作用。而最近的研究证明，色胺是由梭状芽孢杆菌利用色氨酸脱羧酶对色氨酸脱羧而产生的。此外，研究发现厚壁菌门也能分泌色氨酸脱氢酶，进而合成色胺[12]。

1.7 苯乙胺

苯乙胺是一种能够影响机体饱腹感和情绪的神经递质[13]，它是由肠道菌群通过L-芳香族氨基酸脱羧酶对苯丙氨酸脱羧而产生的[14]。

2 短链/支链脂肪酸

机体内的短链脂肪酸（SCFAS）主要是由肠道微生物合成的。尽管短链脂肪酸常见的合成底物为纤维和抗性淀粉，但是研究证明蛋白质是肠道菌群体外合成短链脂肪酸或支链脂肪酸的唯一碳源[15]。不同的菌群对同一种氨基酸发酵及同一种细菌对不同的氨基酸发酵都可能产生不同的短链脂肪酸。肠道菌群通过对甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸和天冬氨酸发酵可产生醋酸；对丙氨酸发酵可产生丁酸；对丙氨酸、苏氨酸发酵可产生丙酸[16]。但是，对于肠道微生物发酵产生SCFAS的机制目前尚不清楚。

支链脂肪酸（BCFAS），如异丁酸、2-甲酸丁脂、异戊酸等均来源于支链氨基酸，在大肠中浓度较低[17]。研究证明，许多革兰氏阳性菌以缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸来源的乙酰辅酶A、辅酶A为引物利用特异性支链酮酸脱氢酶复合体合成BCFAS[18]。

3 硫化氢

粪便中的含硫物质是一种细菌代谢产生的复杂混合物，在机体结肠和粪便中含量较低[19]。肠道菌群对食物来源或内源性含硫氨基酸发酵可产生硫化氢。由于硫化氢具有亲脂性，所以硫化氢可以穿过细胞膜，进入细胞内[20]。当体内硫化氢过剩时，将抑制线粒体细胞色素C酶的活性[21]；当浓度较低时，硫化氢能加强细胞呼吸和提高ATP的产量[22-23]。此外，过高浓度的硫化氢会诱发溃疡性结肠炎，但是当其浓度较低时，则会降低肠道黏膜炎症的发病率。

4 芳香化合物

细菌对芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸）的代谢除了可以产生神经性化合物外，还能产生酚类和吲哚类化合物[23]。对普通小鼠和肠道无菌小鼠的代谢物比较显示，肠道微生物在芳香族氨基酸代谢中具有重要的作用[24]。

苯酚是由酪氨酸在酪氨酸裂解酶的作用下转化而来的，研究发现游离氨基酸的含量、pH值以及肠道菌群的种类会影响苯酚的产生[25]。在体外，好氧菌会将酪氨酸降解为苯酚，而厌氧菌则会降解为甲酚[26]。有研究表明，苯酚会损伤结肠上皮细胞屏障的完整性，且当其浓度高于1.25 mM时，苯酚会损伤结肠上皮细胞的完整性[27]。

吲哚是色氨酸在色氨酸酶的作用下分解形成的，但是研究表明此合成途径只在微生物中存在[28]。吲哚经肠上皮细胞吸收转运至肝脏中，在肝脏中发生羟基化形成3-羟基-吲哚，最终磺化为硫酸吲哚酚和尿毒症毒素，损害宿主健康[29]。但是，吲哚对宿主肠上皮细胞也有一定的有益作用，吲哚可以刺激肠上皮细胞使肠黏膜屏障相关基因表达量上升，进而起到抗炎作用[30]。

5 氨

氨是所有氨基酸的氮源，用于各种氨基酸的生物合成。与此同时，肠道微生物也可以降解氨基酸进而生成氨。氨在宿主肠道中的浓度较低，而其浓度主要取决于微生物对氨利用和合成的净差值。微生物生成氨的主要方式是对氨基酸的转氨基作用或对尿素的水解作用[31]。氨可以抑制线粒体对氧消耗，且呈现剂量依赖性模式，由此表明肠腔中高浓度的氨可以抑制肠上皮细胞的能量代谢[32]，进而抑制结肠中脂肪酸的氧化[33]。

6 结论与展望

肠道细菌可对氨基酸进行不同程度和不同途径的发酵，生成不同的代谢产物发挥不同的功能。这些菌群通过调控氨基酸的合成和分解，影响宿主的营养物质供应以及代谢健康。由于人们的饮食中蛋白来源（植物性蛋白和动物性蛋白）复杂，而不同蛋白的特性（氨基酸种类、比例等）也各不尽相同，这些差异导致其代谢产物对宿主的影响相当复杂。目前，我们对这方面的研究还停留在较为初步的阶段，所以有待进一步解析及挖掘其作用机制，从而最大程度地促进动物的健康生长。