色素上皮衍生因子与呼吸系统疾病发生发展关系的研究进展

孟静，束军，李志斌

(安徽医科大学，合肥230000)

·综述·

色素上皮衍生因子与呼吸系统疾病发生发展关系的研究进展

孟静，束军，李志斌

(安徽医科大学，合肥230000)

色素上皮衍生因子(PEDF)是相对分子质量为50的内源性糖蛋白，是目前已知抗血管生成能力最强的内源性血管生成抑制因子。PEDF具有多种生物学功能，包括神经营养、抗肿瘤、抗血管生成、抗血管通透性、抗炎和抗氧化应激等。多项研究表明，PEDF与肺癌、肺纤维化、胸腔积液、慢性阻塞性肺气肿等呼吸系统疾病关系密切，可能参与呼吸系统疾病的发生发展过程。本文对PEDF的分子结构、功能及其与呼吸系统疾病发生发展的关系进行综述。

呼吸系统疾病；色素上皮衍生因子；内源性血管生成抑制因子

色素上皮衍生因子(PEDF)是一种内源性非抑制性丝氨酸蛋白酶抑制剂，其抗血管生成作用由Dawson等[1]在1996年首次发现，并证实是人体内目前已知抗血管生成能力最强的内源性血管生成抑制因子。除此之外，PEDF还有抗肿瘤、抗炎、抗氧化应激、抗血管通透性等作用。在呼吸系统疾病中，PEDF不仅参与了包括肺癌、肺纤维化、胸腔积液、慢性阻塞性肺气肿等多种疾病的发生发展过程，并且其潜在的治疗作用也在不断地被认识和发现，具有广阔的应用前景。本文对PEDF的分子结构、功能及其与呼吸系统疾病发生发展的关系进行综述。

1 PEDF概述

PEDF由SERPINF1基因编码，位于17号染色体短臂末端，全长约16 kb，是一种高度保守的序列。PEDF蛋白多肽链由418个氨基酸残基组成，属于非抑制功能的丝氨酸超家族，具有高度保守的序列。

PEDF在人体很多组织(眼组织、神经组织、脊髓、肝脏组织、肺组织等)中表达。在呼吸系统中，PEDF主要表达于气道上皮细胞中，其次为肺泡上皮细胞和肺间质细胞[2]。PEDF主要聚积在细胞膜和细胞外基质中，与细胞膜上受体及细胞外基质结合发挥生物学功能。PEDF主要有2个功能肽段，分别为含有44～77氨基酸序列的肽段和含有78～121氨基酸序列的肽段[3]，前者可能主要与视网膜母细胞瘤等细胞膜上的受体相互作用发挥神经营养和抗血管通透性功能，后者主要与血管内皮细胞上的受体结合发挥抗血管生成作用。层黏连蛋白受体(LR)和甘油三酯脂肪酶(ATGL)是已被证实的PEDF受体。LR分布在血管内皮细胞膜上，主要与PEDF的34个氨基酸的功能多肽结合，参与抗血管生成过程[4]；ATGL受体结合PEDF后，主要介导肝脏和脂肪细胞中的脂类和甘油三酯的分解[5]。多项研究证实，PEDF除了具有抗血管生成活性的重要功能外，其在神经营养和神经保护[6～9]、抗肿瘤[7～10]、抗炎[11，12]等方面亦有重要作用。

2 PEDF与呼吸系统疾病发生发展的关系

2.1 肺癌 肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤[13]，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌发病总数的80%。近年来，尽管肺癌的诊断和治疗技术已有较大进步，但由于肿瘤的原发耐药和远处转移，肺癌患者的预后仍较差。中晚期NSCLC的1年生存率为40%～50%。早期研究发现，和正常肺组织相比，NSCLC组织中PEDF在蛋白水平和mRNA水平均低表达，其低表达与NSCLC组织微血管密度(MVD)增高、TNM分期、肿瘤大小和总生存率有关[14]。可见，PEDF与肺癌的发生发展有密切关系。

2.1.1 抑制肺癌新生血管生成 PEDF抑制肺癌新生血管生成的机制主要包括诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡、降低血管内皮生成因子(VEGF)表达。复发和转移是肺癌患者预后差的主要原因，而新生血管的形成与肺癌的复发和转移有重要关系。PEDF作为最强的内源性血管生成抑制因子，与VEGF相互调控，参与肿瘤新生血管生成。在NSCLC组织中，PEDF、VEGF的表达呈负相关，且与MVD相关[15]。

2.1.2 抑制肺癌细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡 娄志霞等[16]研究证实，PEDF具有抑制人肺腺癌A549细胞增殖和促进其凋亡的作用。腺病毒载体介导的PEDF基因对小鼠Lewis肺癌的生长具有抑制作用[17]。PEDF调控p53上调肺腺癌A549细胞表面Fas-L受体的表达，通过Fas凋亡途径诱导肺癌细胞凋亡[18]。

2.1.3 抑制肺癌侵袭、转移 PEDF低表达的肺癌细胞更易发生淋巴结转移；PEDF 表达水平与肺癌远处转移相关，且有助于对肺癌临床分期和分化程度的判断[15]。Chen等[19]报道，重组人PEDF能够抑制肺癌细胞的动力性和对细胞外基质的黏附动力，与肺癌患者临床预后有关。腺病毒介导的PEDF和顺铂联合应用能够抑制Lewis肺癌小鼠肿瘤生长，延长小鼠的生存时间，该作用主要与抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡来实现[20]。

2.2 特发性肺纤维化(IPF) IPF是一种病因不明、发病机制复杂，并以肺泡上皮细胞损伤、成纤维细胞大量增生以及细胞外基质沉积为基本特征的间质性肺病，是呼吸系统最为严重的疾病之一。IPF发病原因和机制至今不明。虽然目前治疗该疾病的方法较多，但无一例外疗效较差。血管生成与肺纤维化之间的关系也日益受到关注，多项研究表明，异常血管生成与重构在肺纤维化发生发展过程中发挥重要作用。Farkas等[21]研究发现，IPF患者肺组织中存在微血管和大血管重塑。在肺纤维化动物模型中，抗血管生成因子干预能够减少血管生成从而有效抑制肺纤维化的进程。

FEDF作为血管稳态因子具有较强的抑制血管生成作用，所以，FEDF与肺纤维化之间的关系也逐渐成为研究热点。郑金旭等[22]发现，柴胡皂甙可以通过调节VEGF、PEDF的作用，明显抑制肺纤维化的进展，减轻肺纤维化程度，其机制可能与下调VEGF表达，上调PEDF的表达有关。Cosgrove等[2]研究得出，PEDF在IPF患者肺组织中高表达，并且可能受类胰岛素一号增长因子1(IGF-1)的调节，PEDF很可能是IPF的一个重要调控点。在人和动物的成纤维细胞灶中提及有PEDF的存在，肺纤维化组织中PEDF表达增加常伴有VEGF表达减少。均提示PEDF可能参与了肺纤维化过程，并且具有抗纤维化的作用，用其早期干预可能会延缓纤维化的进程。但PEDF在肺纤维化过程中发挥作用的具体机制仍不清楚。目前，血管生成是否是引起肺部纤维化的原因仍存争议。肺部炎症是肺纤维化发生的基础，PEDF的抗炎、抗氧化应激作用是否参与IPF的发病过程仍需进一步研究。

2.3 胸腔积液 胸腔积液是指因任何原因导致胸膜腔内出现过多液体的现象，是肺、胸膜等疾病的常见临床表现。恶性胸腔积液(MPE)由恶性肿瘤累及胸膜或者胸膜原发肿瘤所致，是晚期恶性肿瘤的常见并发症。MPE以肺癌最常见，尤以肺腺癌多见，约1/3的晚期肺癌患者合并MPE。MPE形成机制与胸膜毛细血管通透性增加、胸膜毛细血管渗透压降低和胸壁淋巴引流障碍等有关。多项研究表明，新生血管生成和血管通透性增加在MPE的形成中发挥重要作用。PEDF对血管内皮细胞增殖、迁移有很强的抑制作用，同时，还能促进内皮细胞凋亡，并具有对抗VEGF诱导的促血管生成和血管通透性作用，这为探索PEDF在胸腔积液治疗中的作用提供了理论基础。VEGF、PEDF等因子直接参与血管生成调控。肿瘤细胞进入胸膜腔促进VEGF等细胞因子的分泌，从而促进新生血管和淋巴管的形成，增加肿瘤细胞周围组织的通透性，促进胸膜表面脉管形成，从而促进MPE的发生[23]。VEGF-A/PEDF关系的失衡可能是引发MPE产生的重要机制。胸腔积液的蛋白质组学分析表明，在肺癌转移性MPE中PEDF的水平比肺炎性胸腔积液中高[24]。可见，PEDF在鉴别诊断良、恶性胸腔积液中有重要意义。

2.4 哮喘 支气管哮喘(哮喘)是一种以可逆性气流受限为特征的气道慢性炎症性疾病，主要表现为气道高反应性和气道重塑。研究表明，VEGF作为血管生成调控因子，其在哮喘气道重塑过程中发挥促进作用，即主要与促进新生血管的生成、增加血管的通透性、促进内皮细胞的增殖有关[25]。PEDF作为血管生成抑制因子，能够有效抑制低氧状态下支气管上皮细胞高表达的VEGF，因此，可能成为调控哮喘气道重塑的重要因子[26]。Zha等[27]在小鼠哮喘模型中发现，重组PEDF蛋白通过降低VEGF的表达，从而抑制气道重塑、减轻气道炎症，对慢性气道炎症性疾病如哮喘等的治疗提供了新方向。

2.5 慢性阻塞性肺疾病(COPD) COPD主要表现为慢性支气管炎和肺气肿，以持续性气流受限为特征，伴有气道和和肺实质的慢性炎症。COPD的发病机制主要与肺部炎症反应、蛋白酶系统失衡、氧化应激反应等有关。在多项炎症相关疾病的研究中，PEDF均展现出较强的抗氧化应激作用，如糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变等。但是，国内外关于PEDF与COPD关系的研究很少。Li等[28]探讨PEDF与COPD关系时发现，血浆PEDF水平上升可能通过促进炎症因子的表达从而加快COPD的进展。分析原因，可能与 COPD患者炎症因子分泌增加，引起机体对PEDF的需求量增加，从而使PEDF代偿性增加以拮抗炎症反应有关。COPD病程缓慢，发病机制复杂，目前，PEDF在COPD的慢性炎症机制中的作用仍不清楚。

另外，炎症、氧化应激和血管生成参与了许多呼吸系统疾病的发生发展过程。近期相关研究表明，PEDF能够调控内皮细胞的多种促炎因子和促血管生成因子的表达[29]，可见，PEDF可能也参与了其他肺部相关疾病的发生发展过程，有待于进一步研究和探索。

目前，对外源性PEDF治疗作用的研究已取得初步进展，治疗的基本方式包括基因治疗和蛋白质治疗。重组PEDF在多种肿瘤体内模型治疗中取得了显著的成果，可使多种实体瘤体积减小[7]。PEDF的治疗有很多优点：抑制血管生成的活性较其他血管增生抑制因子强；只对新生血管形成有抑制作用，对已经存在的正常血管无作用；载体介导的基因转染或者可溶的蛋白质或者均可进行治疗；注射治疗时毒性小，具有较强的抗肿瘤活性。PEDF的生物学活性和作用机制复杂，还需进一步的研究与探索。针对呼吸系统疾病的不同发病过程，探究PEDF在其中的调控作用，对呼吸系统疾病的预防和治疗具有积极意义。

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安徽省自然科学基金面上项目(1308085MH141)。

束军(E-mail:J.Shu@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.05.033

R714.253

A

1002-266X(2017)05-0097-04

2016-06-29)