云南不明原因猝死研究进展

何永旺，赵祥月，贾彭林，周一卿，李 桢，曾晓锋，李 立

（昆明医科大学法医学院，云南 昆明 650500）

云南不明原因猝死研究进展

何永旺，赵祥月，贾彭林，周一卿，李 桢，曾晓锋，李 立

（昆明医科大学法医学院，云南 昆明 650500）

云南不明原因猝死（Yunnan unexplained sudden death，YUSD）具有明显的空间和时间聚集性，而且发病突然，死亡迅速，至今仍然病因未明。但YUSD的发生与病区特定海拔范围内的地质和气候条件有关，同时YUSD病区群众存在易感基因位点或多个SNP位点突变、长期劳累、膳食营养水平低、微量元素缺乏、居住环境卫生差、生活卫生习惯不良、病原微生物及病毒感染等多方面因素的影响。病区人群在上述影响因素的持续作用下，最终形成以心肌损伤为突出表现的不明原因猝死。强化卫生管理，改善居住环境，提高村民体质，改变不良生活习惯，加强YUSD重点病区人群的心肌酶和心电图指标检测是预防YUSD的有效措施。及时开展死亡原因鉴定和深入遗传学研究是探索YUSD发病原因、提高诊疗效果及降低死亡率的重要途径。

法医病理学；猝死；综述；云南不明原因猝死

云南不明原因猝死（Yunnan unexplained sudden death，YUSD）是指发生在云南省中西北部山区或半山区的，经尸体解剖、组织病理学检验及其他各种辅助检查等现有科学技术手段全面检验后，仍然不能明确死亡原因的猝死。研究[1-5]表明，YUSD具有明显的时间和空间聚集性；患者多为贫困农民，病死者以女性青壮年为主。病死者心脏的病理形态学改变主要表现为局灶性心肌炎、右室前壁及心尖脂肪浸润等。而且YUSD发病突然，死亡迅速，至今仍然病因未明。因此给YUSD病区人民群众的生命健康安全造成了极大的危害，目前已成为云南省严重的地方性公共卫生问题。鉴于此，本文对YUSD相关研究动态进行综述，并对前人提出的几种YUSD致病原因进行辨析，将最新的研究成果和最有可能的YUSD致病原因进行归纳总结，为进一步开展YUSD病因研究提供依据，同时为YUSD的防治提供参考。

1 病区基本情况

1.1 生活环境

YUSD主要发生在云南省中西北部贫困山区或半山区，其中位于东经 98.61°～102.97°和北纬 24.28°～27.48°、海拔为1815～2225m的山区、半山区为YUSD的重点病区[1-3]。大多数YUSD病区四面环山，交通闭塞，村落依山建造，居民住房条件简陋，多为土木结构瓦房，而且人畜混住同一院落，卫生状况较差[1-3]。庭院内常堆满畜粪垃圾及生产生活杂物，室内常年设火塘取暖煮饭，空气污浊，苍蝇密度极高。村落小路污泥、污水畜禽粪便堆积较多。而且村里通常没有厕所，多数村民在房前屋后的阴沟、田边、地角或路边随意排便。大多数YUSD病区生产条件十分恶劣[3]，土地贫瘠，粮食产量低，经济作物单一，以出售小麦、玉米和土豆等粮食，出售牲畜和外出打工为经济收入来源。病区村民膳食结构单一，一日两餐[1]。食物以大米、小麦、土豆和玉米等为主，以蔬菜、豆类和少量的动物蛋白为辅，村民严重缺乏营养[1]。饮用水为未经沉淀、过滤和消毒的山箐泉水，平时感观性状良好，但在雨水季节，饮水感观性状较为混浊，甚至腐烂植物叶片漂浮水中，村民普遍有喝生水习惯[1]。而且封建迷信盛行，村民生病大多采用迷信行为除邪，甚至不就医、不吃药、不打针[4]。

1.2 发病情况及趋势

从YUSD发病情况来看，1991年以前，YUSD年均发病例数为2例左右，1991—2005年YUSD年均发病例数达21例，2005年后YUSD发病例数降至9例左右[4]。可见，近40年来YUSD的发病情况及趋势呈“”形分布。其可能原因如下：一方面，1991年以后，改革开放取得初步成效，人民生活水平改善，医疗条件有所提高，各类疾病得到关注，YUSD也随之被关注和报道，因此发病情况“有所提高”，此后，随着经济发展、医疗条件改良、生活水平提高和环境卫生改善，YUSD的发病情况逐年减少。另一方面，随着死亡原因鉴定的开展和普及，排除了非YUSD的急性死亡，更加明确了YUSD的死亡例数，因此近年来呈下降趋势。

2 临床特点

2.1 死亡前症状

部分YUSD死亡者死亡前有乏力、气短、头昏、心慌、胸闷、胸部或上腹部疼痛、晕厥、抽搐、恶心、呕吐和腹泻等症状，但大部分YUSD死亡者未出现任何异常症状就突然死亡[5-7]。

2.2 重点病区人群心电图特点

研究[6-8]表明，YUSD重点病区人群心电图的特点主要表现为：QT间期延长、T波倒置、ST-T改变、U波异常、窦性心动过速、频发期前收缩、房室传导阻滞、完全性右束支传导阻滞和左束支前分支传导阻滞等；极少表现为不完全型右束支传导阻滞和窦性心动过缓等。因此，可将以上心电图特点作为YUSD重点病区人群的特异性心电图改变进行重点监测和研究。此外，有研究[9]表明，在体育运动的诱导下，T波发生改变，引起QT间期改变进而导致心肌复极化。因此，可认为YUSD重点病区人群的特异性心电图改变与病区人群长期从事体力劳动和过度劳累有关。

2.3 重点病区人群心肌酶特点

研究[5]表明，与非病区相比，YUSD重点病区人群的肌酸激酶（creatine kinase，CK）、CK 同工酶-MB（CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactic acid dehydrogenase，LDH）和α-羟丁酸脱氢酶（hydroxybutyrate dehydrogenase，HBDH）含量明显增高。因此，可将上述心肌酶作为YUSD重点病区人群健康监测和猝死事件的特异性检测指标。

3 死因学说

3.1 病毒感染

有学者[10-11]分别从死者心肌组织、大便和血液标本中多次成功分离出柯萨奇病毒（Coxsackie virus）A9、B3、B4和B6血清型，并通过ELISA法检测血浆中肠道病毒的特异性IgM抗体，发现YUSD病区肠道病毒的感染率较非病区明显增高。上述情况表明，YUSD可能与病毒感染密切相关。此外，YUSD好发于7～8月份，可能与农村卫生条件较差以及这一时间段雨水较多、气温较高有关。人畜粪便在雨水的冲刷下，通过明沟进入饮用水池，使得饮用水中大量病原微生物和病毒滋生繁殖，村民喝生水造成病原微生物及病毒感染，引起心肌炎症。

3.2 地形地质

云南省地质活动较为活跃，因此地质环境比较特殊，矿产资源比较丰富。有资料[12]显示，村周围有矿产的自然村发生YUSD的情况高于无矿产的自然村，说明致病因子有可能来自这些特殊的矿产。而且YUSD多发生于7～8月份大雨过后的晴天，说明其与地气释放有关。地质活动会使不同岩层接触的地带形成断裂带，断裂带中可能积聚二氧化碳（CO2）、甲烷（CH4）等地气，在大雨过后，雨水进入岩层，使其中积累的气体释放到达地表，对进入该环境的人造成伤害。此外，YUSD重点病区多处在周围圆形、弧形山岭或山谷的范围之内[13]，这种特殊的地形不利于空气的流动和交换，从而加大了有害气体对人体的危害风险。柯春荣等[14]则认为这种特殊的地形可能是小天体撞击地球的位置，存在某种特殊的地质，产生特殊的气候、物理、化学或生物（包括特殊的植被）等因素，从而引起不明原因猝死。

3.3 低硒、低铬

硒和铬都是保障人体健康所必需的重要微量元素，具有广泛的生物学作用，在预防动脉粥样硬化、冠状动脉硬化性心脏病、高血压、脑血管病、克山病、某些癌症和延缓衰老中发挥着重要的作用。低硒不仅会降低宿主免疫力及抗氧化作用，而且也会影响心肌能量代谢及心肌收缩蛋白功能。人体必需的硒元素主要来源于食物，YUSD重点病区的土壤、粮食中硒元素含量普遍较低[15-16]，导致该病区人体硒元素摄入不足，造成人体内环境低硒。低硒使机体的免疫功能下降，不利于机体对病毒的抵抗和对机体的保护。加之7～8月份病区气候高温、高湿，村民的劳动强度大，比较疲惫，微生物容易侵袭机体，极易引发病情。此外，低硒可导致宿主体内肠道病毒基因的突变，使嗜心肌病毒毒力增强，而且在低硒和缺乏维生素E的条件下，柯萨奇B病毒的致病能力会显著增强，由非致病株转变为致病株，从而引起易感人群的心肌损伤，导致发病。

正常情况下，铬可以协助胰岛素发挥生化作用，使糖的利用得到改善。当体内缺铬时，能量供给减少，氨基酸进入心肌细胞的速率及数量降低，蛋白质的合成受到抑制，从而影响心肌细胞代谢[17]。研究[18-19]表明，铬可加快钙离子内流和钾离子外流而致心肌细胞动作电位时程缩短，进而起到对抗心律失常发生的作用。而且铬能促进心肌细胞生长及自发性收缩搏动；并能抵抗柯萨奇病毒所致心肌炎的发生和降低心肌细胞对病毒感染的敏感性[17]。YUSD病区的水、土壤、粮食和人体毛发及血清中铬的含量均低于非病区组的铬含量[15]，故容易发生YUSD。因此，低硒、低铬是YUSD的发病因素之一。

3.4 蘑菇中毒假说

自2002年首次发现毒沟褶菌引起聚集性急性死亡以来，因采食毒沟褶菌所致中毒和死亡的事件逐渐引起人们的关注[20-21]。2006年开展禁食毒沟褶菌为主的健康教育以后，该菌中毒事件显著下降，并于2012年获得真菌化学和动物实验等证据，证明毒沟褶菌能导致急性中毒死亡[22-23]。也有学者[24]对一种学术上尚未命名的俗称“小白菌”的野生菌进行调查研究，发现多例急性死亡者死前均食用过小白菌；动物试验和植物化学均提示小白菌有毒性，并从小白菌中分离出了3种非蛋白氨基酸，而且当小白菌食用率下降后，急性死亡病例也随之减少。但是小白菌中毒和毒沟褶菌中毒死亡过程均有蕈中毒的典型症状，死亡原因较为明确，系菌中毒死亡，并不符合YUSD的诊断标准。此外，虽然YUSD与蘑菇中毒均具有空间和时间聚集性[22-27]，但YUSD主要发生于云南省中西北部山区和半山区，以7～8月份高发；而蘑菇中毒主要发生于云南省南部地区，以6月份高发。可见，YUSD与蘑菇中毒空间分布、在时间分布、临床表现和死亡过程均不一致，故笔者认为，蘑菇中毒并不是YUSD的发病原因。

3.5 遗传学研究

综合分析YUSD死者的死亡过程、生前表现、法医学尸体解剖及组织病理学检查结果，结合YUSD重点病区人群心电图的特点，有学者[28-37]提出YUSD的发生可能与长 QT 综合征（long QT syndrome，LQTS）有关。鉴于此，有学者[28-32]对不明原因猝死者尸体解剖时收集到的生物检材（血液、冰冻组织、存档的石蜡包埋组织）提取 DNA后，检测LQTS致病基因 KCNQ1、KCNH2、KCNE1、KCNE2 和 SCN5A 的突变，目前已发现几百个突变位点。研究[33-37]表明，LQTS致病基因的突变主要集中在KCNQ1基因3外显子的第572～592碱基和6外显子的第805～905碱基，KCNH2基因3号外显子的第p151fs+15x位置、7号外显子的第1681～1902碱基和9号外显子的第2398+5碱基，SCN5A基因3号外显子的第283～362碱基和28号外显子的第5291～6016碱基。KCNQ1基因的突变位点 为 p.T623A、p.S624A、p.V625A、p.S631A、p.N588K、p.N588K、p.S631A、p.S277L 和 p.R190W，其中，KCNQ1基因3号外显子c.576Ggt;T（p.R192L）位置和7号外显子c.926Cgt;T（p.T309I）位置的突变为主要致病性突变。KCNH2基因的突变位点为p.R148W、p.A614V、p.N629S、p.S620G、p.A561P、p.A561V、p.R582S、p.G1681A、p.G584C、p.T587N、p.G601S、p.G628R、p.N633K、p.T634A和p.N633D，其中，KCNH2基因9号外显子c.2229-2230delC（p.R744fs）位置的突变为主要致病性突变。SCN5A基因的突变位点为c.283Ggt;A、c.362Ggt;A、c.5291Tgt;A、c.5810Cgt;T、c.1651Ggt;A、c.1673Agt;G、c.1776Cgt;G、c.3269Cgt;T、c.3578Ggt;A、p.S1787N、p.R121W、p.Il768V、p.L1772V、p.E1784K、p.L1988R 等位置突变，其中，SCN5A基因11号外显子c.1673Agt;G（p.H558R）位置的突变为主要致病性突变。此外，与之相关的还有1号染色体OBSCN基因的突变，突变位点为 c.228548197Ggt;A、c.228550426Cgt;T和c.228564884Ggt;A；2号染色体 TTN基因的突变，突变位点为 c.179558366Agt;G和 c.179582537Cgt;G[38]。ANK2基因的突变位点为c.5570Tgt;A；SNTA1基因的突变位点为p.A257G；RyR2基因的突变位点为p.R4144S。CACNA1C基因的突变位点为c.2548-2550del（GAG）、c.6272Agt;G、p.E850del和 p.N2091S。其中NOS1AP可以与神经元和心肌的离子通道结合，改变机体的QT间期，从而影响心脏电生理过程。此外，NOS1AP通过介导离子通道的突变基因（KCNQ1、KCNH2、SCN5A、RyR2、HERG、KCNE1和KCNE2等）而影响心肌细胞对自律性改变的敏感性，导致心室复极延迟、心动过缓或致死性心律失常[39]。而NOS1AP基因编码的蛋白则作用于心脏复极化过程，从而影响心肌收缩力。黄京璐等[40]指出，rs3751284位点可能是不明原因猝死的易感基因位点，携带rs3751284位点T等位基因（同义突变）的人群相对于C等位基因的人群更容易引起猝死。而且不明原因猝死并不是由单一SNP突变造成，可能多个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点均有突变或存在其他易感基因位点。此外，研究[41]表明，YUSD并不符合孟德尔遗传规律，而且经系谱图分析也无法得出典型或具体的遗传模式。

4 病原与防治

4.1 潜伏期与致病原因

柯春荣等[42]对2004年7月30日、31日在云南省鹤庆县丫口河发生的2例YUSD案例进行分析研究，根据猝死者接触致病因子时间和猝死时间计算其潜伏期。首次提出YUSD的潜伏期为5～7 d，为短潜伏期，并指出在以后调查YUSD疫情时，可以通过死者的死亡时间和潜伏期为5～7 d来判断死者接触致病因子的时间，从而缩小致病因子的寻找范围，只有符合5～7d的致病因子才有可能是真实的病因。

4.2 防治措施

YUSD主要发生于云南省中西北部贫困的山区和半山区，地质条件特殊，生活条件艰苦，医疗条件较差，人群生理体质本身较弱，加之长期处于恐惧、焦虑和紧张等心理状态下，可能使病区人群抵抗能力和应激能力下降，容易罹患YUSD[12]。鉴于此，应从以下几个方面进行YUSD的防治：（1）科学扶贫，让病区群众脱贫致富，让村民真正解决温饱问题，改善村民体质，必要时补充硒、铬等微量元素[15-17]，提高对疾病的抵抗能力。（2）改善居住环境实行人畜分居，大小便定点如厕；加强饮用水卫生管理，减少饮用水污染；强化卫生宣传与健康教育，改变不良生活习惯，提倡喝开水，避免生冷饮食等。（3）加强YUSD重点病区人群的心肌酶和心电图指标检测[8]，早发现、早干预、早治疗。（4）必要时整体搬迁，远离YUSD高发病区。

5 法医学鉴定

YUSD发病突然、死亡迅速，死前大多无明显的临床症状和体征，加之发病区位于贫困山区或半山区[2]，经济条件困难、医疗条件落后和交通不便，多数患者来不及救治，死后也没有留下有价值的临床资料，因此给患者的诊断、抢救治疗及调查研究等工作带来诸多困难[5-7]。鉴于此，通过法医学鉴定来明确死亡原因就显得尤为重要。通过法医学死亡原因鉴定，首先可以明确是否为YUSD，从而稳定病区人群的紧张焦虑情绪；其次可以总结YUSD尸体的形态学改变，为今后YUSD的法医学鉴定提供依据；最后可以排除相关致病因子[43-45]，为YUSD的病因学研究提供参考。

YUSD死亡者，尸体检验[43-45]通常仅见一些非特异的急性死亡改变，心脏的组织学特征主要表现为心肌急性缺氧性改变（心肌纤维嗜酸性变、横纹消失）、局灶性心肌炎（心肌水肿、局灶性心肌溶解、小灶状炎症细胞浸润等）、右室前壁和心尖脂肪浸润等，但均不是明确致死性疾病。其死亡机制可能是心肌炎造成局灶性心肌损伤，损伤心肌细胞与正常心肌细胞之间产生电位差，诱发心律失常，进而导致猝死。在进行YUSD的法医学鉴定时，除了要符合YUSD的特点外，还必须通过详细的案情调查、现场勘验、全面系统的尸体检验和各项实验室检查，以排除各种暴力性死亡、中毒及致命性的疾病死亡[46]。

综上所述，YUSD发病突然，死亡迅速，具有明显的空间聚集性和时间聚集性，同时具有性别差异，而且女性高发[47]。笔者认为，蘑菇中毒并不是YUSD的发病原因。YUSD的发生与病区群众长期劳累、生活水平低、居住环境卫生条件差和生活卫生习惯不良有直接的关系。但YUSD发生的根本原因在于病区特定海拔范围内的地质、气候条件，存在易感基因位点或多个SNP位点发生突变，居民膳食营养水平低、微量元素缺乏，病原微生物及病毒感染，以及病区人群心理恐慌等。病区人群在上述致病因子的持续作用下，形成以心肌损伤为突出表现的不明原因猝死。鉴于此，可将YUSD重点病区人群的心肌酶和心电图特点作为健康监测和猝死事件的特异性检测指标，加强相关指标检测，做好YUSD防治工作。此外，还应大力开展死因鉴定，让病区人群意识到只有通过法医学鉴定才能明确死亡原因，从而为临床诊治提供依据，真正实现对YUSD的对因、对症治疗。同时排除相关致病因子，为进一步开展YUSD的病因学研究提供参考。

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2017-04-24）

（本文编辑：张建华）

Research Progress of Yunnan Unexplained Sudden Death

HE Yong-wang,ZHAO Xiang-yue,JIA Peng-lin,ZHOU Yi-qing,LI Zhen,ZENG Xiao-feng,LI Li
（School of Forensic Medicine,Kunming Medical University,Kunming 650500,China）

Yunnan unexplained sudden death （YUSD）has obvious spatial and temporal aggregations.With the features of sudden onset and rapid death,its causes remain unclear.However,the onset of YUSD is related to the geological and climatic conditions in specific range of altitude of incidence area,which is also influenced by the existed susceptibility gene loci or several multiple mutations in SNP loci,long-term fatigue,low dietary nutrition,trace element deficiency,poor living condition and hygienic habit,and infection by etiologic microorganism or virus among the residents live in the incidence area of YUSD.Under the continuous influence of factors above,the crowd of incidence area finally occurred unexplained sudden death that prominently shown by myocardial injury.Improvements of public health administration,living conditions,villagers’health,living habits and enhancement of indicator measurement of myocardial enzyme and electrocardiogram for the residents in the incidence area of YUSD are effective measures for prevention of YUSD.Timely identification of cause of death and in-depth genetic research are important ways to explore the causes of YUSD,enhance the effectiveness of treatment and reduce the death rate.

forensic pathology;death,sudden;review;Yunnan unexplained sudden death

·综 述·

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2017.05.003

1004-5619（2017）05-0470-06

国家自然科学基金资助项目（81560303，81660310）；云南省科技厅—昆明医科大学应用基础研究联合专项资助项目（2016FB129）；云南省重大传染病疫苗研发重点实验室开放研究资助项目（KF2015-01）；昆明医科大学毒品滥用·法医病理学科技创新团队资助项目（CXTD201604）；云南省教育厅资助项目（2016ZDX048）

何永旺（1992—），男，硕士，主要从事云南省不明原因猝死研究；E-mail：1157316269@qq.com

李立，男，主要从事法医学研究；E-mail：269570929@qq.com

通信作者：曾晓锋，男，副教授，主要从事法医学研究；E-mail：441382858@qq.com