心脏性猝死的法医学研究进展

郑 大，殷 坤，郑晶晶，周 南，刘 洋，付 翔，成建定

（中山大学中山医学院法医病理学教研室，广东 广州 510080）

心脏性猝死的法医学研究进展

郑 大，殷 坤，郑晶晶，周 南，刘 洋，付 翔，成建定

（中山大学中山医学院法医病理学教研室，广东 广州 510080）

猝死是一类特殊的疾病死亡形式，严重威胁着社区人群的生命安全。心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）是最常见的猝死类型，一直以来是法医病理学鉴定和研究的重要内容之一。本文从流行病学、形态学、分子病理学、虚拟解剖学等角度综述了SCD的法医学研究进展，以期为此类猝死的形态学鉴定、死亡原因诊断及其综合防治提供借鉴。

法医病理学；猝死，心脏；综述；流行病学；形态学；虚拟解剖；分子病理学

猝死（sudden death）是指机体潜在的疾病或重要器官急性功能障碍导致的急速、意外的自然性死亡。世界卫生组织将发病后24 h内的死亡定义为猝死，有些猝死发生的经历时间可短至几十秒，被称为即时死。一直以来，猝死是人类社会和医学科学面临的挑战之一，在全球，每年猝死人数占自然死亡人数的10%甚至更多，严重威胁着社区人群的生命安全[1]。

心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）是指由于心脏原因所致的突然死亡，约占全部猝死的50%，居猝死病因分布的首位。有研究[2-5]显示，医院外因心血管疾病死亡的案例中，逾60%是SCD。法医病理学普遍认为[1-5]的SCD是被目击到的、未预料到的、从症状出现到死亡不超过1h的死亡现象，或在未被目击到的情况下从看似正常到被发现死亡不超过24h的现象；且通过案情调查或者尸体解剖等手段确定其死亡原因来自心脏，同时须充分排除暴力性死亡及其他器质性病变导致的疾病死亡。大部分的SCD并未被目击到，而且少数被目击案例可得到的信息并不准确，故有别于临床诊断，SCD的法医学鉴定具有不同程度的难度。

SCD因死亡迅速，极易被误认为暴力性死亡，其死亡原因常受到多方质疑；相反，某些暴力性死亡被犯罪嫌疑人伪装或报为猝死以逃避法律责任；某些情形下，SCD与暴力因素共存而导致死亡原因分析意见存在重大分歧，引发纠纷、上访和多次重复鉴定等。由此，精准认识SCD的本质特征对于科学、准确的死亡原因鉴定至关重要。本文从流行病学、形态学、分子病理学、虚拟解剖等角度综述了SCD的法医学研究进展，以期为此类猝死的形态学鉴定、死亡原因诊断及其综合防治提供借鉴。

1 流行病学特征

1.1 SCD流行现状

SCD的发病率在全球呈现逐年递增的趋势，对人类的健康威胁极大。以美国为例，每年发生SCD的人数就高达 18～45万[6]，2014年 SCD人数达 35.3万[7]。在中国，2007年由中国科学院阜外心血管病医院牵头的一项“十五”攻关课题研究[8]显示，我国SCD发病率为每年41.84/10万，由此估算的SCD年死亡人数约为54.4万[9]。有研究[10]发现，农村SCD的发病率是城市的2～3倍，猝死地点在医院及家中的分别占46.3%和33.8%。在年龄分布上，该课题调查发现猝死者平均年龄为38.2岁，31～40岁人群猝死人数最多（25.6%）；SCD的发病率随着年龄增加而显著上升[8]，这在≥65岁更为明显，且在一定程度上反映了冠状动脉性心脏病（coronary artery disease，CAD）的发病率[11]。80 岁老年男性SCD年发病率约为40岁男性的7倍；女性SCD随年龄的分布则显得更为极端，大于70岁女性的发病率是小于45岁女性发病率的40倍以上[12]。男性SCD总体发病率高于女性，我国最近报道[8]的男、女性SCD的发病率分别为每年44.6/10万和39.0/10万。有研究[13]显示：时间分布上，早晨 6：00 至 12：00、傍晚 SCD发生率较高；周一SCD发生率最高，周末最低；冬季SCD发生率高，夏季发生率低。

1.2 SCD病因分布

对于SCD的病因分布，我国暂无全国性的大数据。亢登峰等[14]在1294例SCD的研究中发现，SCD常见死亡原因有 CAD（65.53%）、风湿性心脏病（8.90%）、心肌炎（6.16%）、心肌病（4.87%）、肺源性心脏病（3.51%）、高血压心脏病（1.80%）、心肌脂肪浸润（1.2%）。一项553例尸体检验的回顾性调查[15]发现：CAD导致的猝死占50.3%，不明原因猝死占12.1%，心肌炎占14.8%，肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）占4.5%；死亡病例中37.4%死于公共场合，25.7%死于医院，14.7%死于旅馆、田野或其他地点，其中426例（77.4%）是被目击到的猝死。本课题组[10]对1656 SCD案例进行了病因分析，发现SCD常见病因为CAD（41.6%）、病毒性心肌炎（11.9%）、传导系统疾病（5.4%）、主动脉根部动脉瘤破裂（5.2%）、心肌病（4.6%）、冠状动脉发育异常（4.5%）、先天性心脏病（4.2%）、脂肪心（2.6%）和不明原因猝死（15.2%）。国内有文献[16]报道CAD占SCD病因的80%，其次为心肌病，约占10%。虽然因调查年份、地域的不同及样本量的限制，SCD常见病因的种类、分布有一定差异，但现有的资料已充分显示，CAD、心肌炎、心肌病是SCD最常见的三类病因。

1.3 SCD诱发因素

多数SCD的发生有其一过性危险因素的参与。现代社会的生活、工作、学习压力使很多人长期处于亚健康状态，因过度劳累而发生SCD的人数有增多趋势，猝死年龄也有明显提前迹象。近年来，心理应激也被认为与SCD密切相关[17]，当受到重大精神刺激时，人的大脑皮层、延髓的心血管中枢和缩血管中枢兴奋，使交感神经-肾上腺素神经张力增高，导致心率加快、血管收缩和血压升高，并且血浆中儿茶酚胺含量增加，从而引发急性心力衰竭。慢性心理应激（如焦虑症）中，恐惧性焦虑与SCD有直接联系，抑郁状态在无CAD史的女性人群中也能成为SCD的诱发因素；遭遇自然灾害、战争、丧偶、失业等事件后，SCD发生率上升[13]。剧烈运动引起的SCD发生率也越来越高，在马拉松比赛的猝死人群中，SCD为主要死亡原因[18]。此外，便秘、低社会地位、社会孤立、饱餐、睡眠及睡眠呼吸异常、吸烟、过量饮酒、发热、轻度外伤、电解质紊乱等亦是SCD的常见诱因[14，17]。

2 形态学研究

2.1 器质性SCD的形态学研究

CAD、病毒性心肌炎、各类心肌病是导致SCD的三大器质性心脏疾患。在这些器质性SCD的死亡原因诊断上，法医病理学研究获得了丰富的认知，极大地支撑了法医学死亡原因鉴定的实践工作。

2.1.1 CAD

冯相平等[19]研究发现，冠状动脉粥样硬化斑块大多呈节段性分布，Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅳ级以环形分布多见，而Ⅲ级以环形加偏心分布多见。识别早期急性心肌梗死对法医学鉴定是一大挑战。心肌梗死灶一般需要6 h后肉眼才能辨认，在显微镜下，冠状动脉闭塞30min，可观察到少数其供血的心肌发生变性，2h后可观察到大部分心肌纤维发生波浪样改变和嗜酸性变，3h后可观察到肌浆凝聚、心肌横纹模糊不清或出现收缩带坏死[1]，但是这些镜下改变并不具有特异性。贾建长等[20]通过结扎兔心脏的左冠状动脉左旋支的左室后支建立急性心肌梗死模型，通过免疫组织化学染色研究发现：0.5h后心肌肌钙蛋白I（cardiactroponin I，cTnI）表达显著增加，1 h 后 cTnI明显减少，8 h后cTnI完全消失；在急性心肌梗死的案例中，在正常心肌组织区域，心肌细胞的细胞质内cTnI免疫组织化学染色明显增强，而在梗死区域，发现cTnI仅部分表达或弥漫性消耗。当诊断早期心肌梗死遭遇尸体腐败因素的影响时，有研究[21]发现，纤维连接蛋白（fibronectin，Fn）、血浆纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）、补体 5（complement 5，C5）、肌红蛋白（myoglobin，Mb）、抗肌动蛋白单克隆抗体（HHF35）、结蛋白（desmin，Dm）6项免疫组织化学指标在相同条件下的稳定性不同，同在 4℃保存条件下，Dm、HHF35、Mb最差，只适用于死后1～2d新鲜尸体；Fg适用于放置7d的尸体；C5适用于放置14d的尸体；Fn稳定性最好，适用于放置28d的尸体。

2.1.2 心肌炎

引起SCD的心肌炎主要为病毒性心肌炎，与之相关的病毒主要有柯萨奇B组病毒、腺病毒、细小病毒B19、巨细胞病毒、人类疱疹病毒6等。本课题组[22-23]建立小鼠病毒性心肌炎的小鼠模型，结合人类心肌炎样本，从病原学、心肌损伤、损伤后修复、免疫炎症等角度系统探讨了轻度、不典型病毒性心肌炎的形态学特征、猝死机制及法医病理学诊断方法。江东华等[24]在30例病毒性心肌炎猝死案例中，发现心肌炎组心肌胶原纤维较对照组明显增多；基质金属蛋白 9（matrix metallo proteins 9，MMP9）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表达水平明显增高，与心肌胶原纤维增生呈正相关。许弘飞等[25]发现小鼠病毒性心肌炎模型中，病变初期心肌组织侧支发芽因子同源物1（recombinant sprouty homolog 1，SPRY1）蛋白表达降低、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）蛋白表达增加，MAPK/胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路激活引起心肌肥大。该课题组[26]也进行了柯萨奇-腺病毒受体（coxsackieadenovirus receptor，CAR）在心肌炎和扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）中的表达研究，对 42 例心肌炎和DCM尸体检验案例进行CAR免疫组织化学染色，论证了基于CAR环节心肌炎进展为DCM的机制。刘婧等[27]曾对20例心肌炎猝死案例进行了研究，发现与对照组相比，病毒性心肌炎组心肌组织中Toll样受体 3（Toll-like receptor 3，TLR3）、β 干扰素TIR结构域衔接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）、内核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）、caspase-3 蛋白表达及细胞凋亡水平明显增高，提示caspase-3的激活会促进病毒性心肌炎心肌细胞凋亡。潘红波等[28]曾报道1例罕见的巨细胞病毒性心肌炎合并CAD猝死，组织病理学检查见心肌纤维灶状凝固性坏死，病灶中心见无结构红染物，病灶周围见淋巴细胞、浆细胞、单核细胞为主的炎症细胞浸润，纤维结缔组织增生，其中可见特征性的多核巨细胞。LI等[29]在一项对103例心肌炎猝死的回顾性研究中发现，41例存在心室扩张，18例有冠状动脉狭窄，11例有肉眼可见的心肌瘢痕形成，27例出现心脏增大。

2.1.3 心肌病

主要有扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）、HCM、限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）、致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia，ARVC/D）和未分类心肌病（unclassified cardiomyopathy）5种，猝死的主要机制是急性心力衰竭或心律失常。

DCM以心脏体积增大、质量增加、心腔扩大为特征。杨真真等[30]发现成人DCM猝死者心脏质量在330～570 g，且部分心脏心尖部钝圆，心室壁一般较薄，双侧心室内膜下有时可见瘢痕形成。DCM的显微镜下改变主要是心肌细胞排列紊乱，肥大细胞和萎缩细胞交错排列，肥大心肌细胞不均匀肥大，核大，浓染，核型不整。心肌细胞常发生空泡变及小灶性肌溶解。心肌间质不同程度纤维化[31]。强欢等[32]利用呋喃唑酮诱导SD大鼠DCM模型，发现HE染色可见上述改变，利用苦味酸-天狼星红偏振光观察发现，大鼠心肌间质胶原纤维不同程度增生，以Ⅰ型为主，并见各型胶原纤维排列紊乱，比例严重失调，且时间越长改变越明显。

HCM特征性病理学改变是非对称性室间隔肥厚，左心室和（或）右心室肥厚、心室腔变小等，表现为向心性肥厚，也可见均有肥厚型、心尖肥厚型和左心室前壁肥厚型等[31]。大体观心脏体积增大，质量增加（成人平均质量gt;500 g），实际工作中诊断HCM的主要指征是室间隔与左心室壁厚度之比大于1.3[31]。组织病理学见心肌细胞弥漫性、显著性肥大，心肌纤维排列紊乱，呈簇状或旋涡状，相互交错，核大、浓染、畸形，核大小、形状不一。心肌间质常见局灶性胶原纤维增生及纤维化改变，其内小血管尤其室间隔的间质血管壁增厚，管腔变窄明显[31]。汤大为等[33]利用HE染色、Masson三色染色和骨桥蛋白（osteopontin，OPN）免疫组织化学法研究发现，HE染色心肌细胞核巨大、畸形十分明显，Masson三色染色见胶原纤维组织增生明显，OPN免疫组织化学染色见OPN阳性表达显著增多，而正常心肌内很少。

RCM以心室腔缩小，单侧或双侧心室充盈受限和舒张容量下降为特征，但临床及法医学尸体检查见该型心肌病的心室壁厚度未见明显改变，室壁心内膜及其下心肌纤维化明显，心肌硬度增加，心室舒张功能降低，充盈受限[34]。RCM特征性镜下改变是心肌纤维变性、心肌浸润或心内膜心肌瘢痕组织形成。田庄等[35]通过心内膜心肌活检见心肌间淀粉样物质沉积、嗜酸性粒细胞浸润及心肌细胞坏死、变性等。

ARVC/D是以右心室心肌进行性纤维化或脂肪组织浸润为特征，主要累及右心室前壁漏斗部、心尖部及后下壁等部位。THIENE等[36]认为，在组织病理学上，ARVC/D的病理过程一般开始于心外膜下，呈波浪样向前推进现象（in a wave-front phenomenon），逐渐发展到心内膜，使残存散在的心肌位于纤维脂肪组织内。ARVC/D患者多数会出现轻度至中度的心脏质量增加，有文献[37]报道，64%的病例尸体检验时可见左心外膜下有脂肪组织沉积，50%左右的病例有右室室壁瘤形成，且多位于右心室膈面，心肌变性坏死少见，半数以上的病例可累及左心室。冠状动脉一般正常，但也可见轻度狭窄，多数报道炎症细胞浸润并不多见[38]。

2.2 无明显器质性改变的SCD研究

在法医病理学实践中，常遇到一类无明显器质性疾病、不明原因猝死案例。因病例遴选、诊断方法差异，此类不明原因猝死占猝死的3%～53%[39]。随着病理学综合诊断技术（如心传导系统检查的普及）的提高，此类不明原因猝死所占比例已大幅度缩小，其在法医学实践中的核心鉴定要点仍为阴性发现和排除性诊断。

2.2.1 婴儿猝死综合征

婴儿猝死综合征（sudden infant death syndrome，SIDS）是指1岁以内的婴儿突然、意外的死亡，通过全面仔细的检查，包括现场勘验、临床病史审查以及完整的尸体解剖均不能解释其死亡原因。心血管系统异常，尤其是心脏传导系统异常是部分SIDS发生的形态学基础。KOPONEN等[40]曾报道1例4个月婴儿猝死的尸体检验，发现心脏传导系统被组织细胞样细胞包裹，并部分替代希氏束。检查SIDS患儿心脏传导系统的连续切片发现，30%患儿有房室旁路存在，在特定的条件下，由于自主神经元的刺激，这些旁路会导致致命性的心律失常[1]。另有资料[41]表明，5%的SIDS患儿有长QT间期，该病常可发生致死性心律失常，从而导致婴儿猝死。CIMAZ等[42]认为SIDS患儿的长QT间期综合征可能与来自母体的抗SSA/SSB抗体引起的房室交界组织的自身免疫反应有关。病毒感染是SIDS的一个重要机制，DETTMEYER等[43]用免疫组化、分子病理学方法对SIDS病例进行检测、结果发现SIDS中病毒感染存在率达到26%；此外，5-羟色胺通路、分子遗传学基础也是SIDS发病机制研究的热点。

2.2.2 青壮年猝死综合征

青壮年猝死综合征（sudden manhood death syndrome，SMDS）是一种发生在青壮年的原因不明的猝死，多发生在睡眠中，又称为夜间猝死综合征（sudden unexpected nocturnal death syndrome，SUNDS），尸体检验没有可以解释死亡原因的形态学发现。许多研究[44-46]探索SUNDS的组织病理学表现，分别发现18例SUNDS中有14例、14例SUNDS中有4例以及22例SUNDS中有7例出现心脏质量增加、心脏与体质量比增加、左心室肥大等病理学改变。TAKEICHI等[47]发现SUNDS死者冠状动脉和主动脉周径较对照组变窄。本课题组在大样本研究[48]中发现，SUNDS死者可能具有胸腺肥大、平均心脏质量轻度增加，平均心脏瓣膜周长增加等潜在组织病理学改变。在SMDS的诊断历史中，胰腺炎、明显心脏器质性病变、显著心传导系统组织异常、先天性冠状动脉发育畸形等可明确解释死亡原因的形态学改变已被排除在SMDS的病因诊断之外。

2.2.3 抑制死

抑制死（death from inhibition）指死者生前身体某些部位受到轻微的、对正常人尚不足以构成死亡的刺激或外力，通过神经反射在短时间内（通常不超过2 min）导致心脏骤停而死亡。国内有此类案例的报告[49-50]，但系统的法医学检验仅见急性死亡的一般病理学改变，并无特异性发现，涉案各方均很难理解此类死亡现象，极易引起矛盾。目前，其猝死机制假说主要包括反射性心脏骤停、血管迷走性晕厥及排尿性晕厥等[1]。在法医学实践过程中，对于此类案件必须十分谨慎，要有全面系统的尸体检验和毒（药）物检验，以排除致命性损伤、中毒及致命性疾病等。对于研究者来说，尚须积累经验，开展猝死机制及其诊断特征研究。

2.3.4 云南不明原因猝死

云南不明原因猝死（Yunnan unexplained sudden death，YUSD）[51]是一类发生于6～9月份，多见于我国云南省中部和西北部（海拔在1815～2225m）的山区和半山区，具有空间和人群聚集特征、死亡原因不明的猝死病症。对于YUSD有无特异的形态学基础、病变谱如何尚无定论。王红月等[52]在29例YUSD尸体检验中发现，其病理学改变有淋巴细胞性心肌炎、中性粒细胞性心肌炎、ARVC/D、左心室肥厚及流出道异常肌束、缺血性心脏病及过敏性支气管炎等改变。而欧俊兴等[53]分析了81例YUSD尸体检验资料，在7例呈聚集性发生的病例中，除1例有广泛嗜中性粒细胞浸润外，仅有心肌水肿、局灶性心肌溶解、心肌灶状出血等改变；余74例呈散发性，有19例见心肌间质局灶性淋巴细胞、单核细胞浸润，4例心肌呈急性缺氧性改变，28例见心肌间质水肿、血管扩张淤血、心肌纤维断裂等表现，9例心肌细胞肥大，25例有心肌脂肪浸润。自1975年首例报道[54]以来，YUSD病因迄今不明，人们先后提出饮水不洁、微量元素缺乏、病毒感染、克山病学说和食用毒沟褶菌中毒等多种病因假说[51-53，55]。 王跃兵等[56]研究认为，发病区居民的心电图存在较高的发生恶性心律失常的潜在风险，QT间期的延长可作为恶性心律失常发生的预警信号，心电图联合心肌酶可作为YUSD定义制定和临床救治的重要参考指标。近年来，田杰[57]运用耗散结构理论和系统生态学的基本原理来分析YUSD，认为其是特定区域以产毒真菌为主导，细菌与病毒协同参与，以气溶胶为媒介的生物源性疾病。

3 SCD的虚拟解剖研究

3.1 虚拟解剖的法医学应用及其优势

虚拟解剖（virtopsy）是20世纪90年代，瑞士伯恩大学法医研究所THALI等[58]首次提出虚拟解剖技术的概念，主要是将计算机体层摄影（computerized tomography，CT）技术和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等现代影像学检查技术运用于法医学尸体检验中，获取尸表及尸体内部详细的影像学数据，从而建立完整的尸体三维立体图像，再对图像中骨骼、软组织、血管及重要生命器官的情况进行检查，以找出有关死亡原因和死亡方式的线索。CT可以提供个体的损伤或死后变化的二维或三维影像信息，能够充分而客观地反映如骨折、气体栓塞、皮下气肿、气压损伤、腐败改变及器官损伤等情况，VARLET等[59]利用多排 CT（multi-detector CT，MDCT）收集心腔内的气体量，利用空间气相色谱-光谱法/热导检测法分析样本的成分组成及其比例，诊断气体栓塞及腐败气体。根据心脏内气体样本的定量分析，可以识别气体栓子；MRI在探查软组织、器官损伤及非外伤性损伤等方面具有独特优势[60]。2002年THALI等[61]采用高速摄影技术和多层螺旋CT（multi-slice spiral CT，MSCT）来研究人造颅骨枪弹创模型，其结果与传统解剖发现高度吻合。2003年THALI等[62]将该项技术应用于10宗头颅枪弹创的真实案例。虚拟解剖因其对尸体结构无破坏，且能够快速、全面、直观、精确地重建尸体病变和损伤的影像学信息，对某些病变部位和病变特征的信息提取甚至大大优于传统解剖，使之在全球范围内得到广泛开展。2005年以来，司法鉴定科学研究院开创并引领了我国的虚拟解剖、虚拟人体生物力学研究。陈忆九[63]利用虚拟解剖及尸体血管造影术，对1例交通事故头部外伤后失血性休克死亡的尸体进行全身MSCT扫描及三维重建，结果显示，死者左侧蝶窦内存在动脉瘤样结构，据此定位，在尸体解剖过程中查证了蝶窦内血管病变为假性动脉瘤。

3.2 虚拟解剖技术的局限性

虚拟解剖的实施需要依赖先进的技术设备以及受过系统训练的专门技术人员，与传统解剖相比，耗费巨大的人、财、物资源，全面推广尚存在困难；虚拟尸体检验的数字及图片信息可以被改变、移动及删除，这也是其遭受质疑的一方面[63]。此外，虚拟解剖技术对血管的探查能力有限，目前只能对单个器官注射静脉造影剂，获得全身性血管数据困难较大。虚拟解剖作为一种间接的解剖方法，检查结果在直观性、准确性上与传统解剖相比有所欠缺。有研究[64]发现，死后CT检查无法完全评估重要的生活反应，难以区分部分生前与死后伤，对于一些医疗纠纷案例，死者生前治疗期间采取的治疗措施对原始的病灶或创伤产生的影响在虚拟解剖中难以辨别。AMPANOZI等[65]分析了25例检案中利用死后磁共振成像（postmortem magnetic resonance imaging，PMMI）及实际解剖对心脏瓣膜周径及心室壁厚度进行测量，结果发现肺动脉瓣与主动脉瓣周长在PMMI及解剖所见基本一致，但三尖瓣周长、二尖瓣周长和心室壁厚度在二者中的结果差异较大。这些差异限制着虚拟解剖的应用[63]。对于形态学改变不明显或无明显器质性疾病的SCD，虚拟解剖的诊断价值也有待研究。

3.3 虚拟解剖技术在SCD诊断中的应用

尸体血管造影技术在心血管系统的法医学检查中具有广泛应用价值，通过将对比剂灌注入尸体循环系统内，采用特定技术进行成像，可探测尸体内血管畸形、病变以及血管破裂的形态、大小、部位[66]。英国爱丁堡大学利用CT全景扫描、3D虚拟技术成功研制出3D虚拟解剖台[67]，该技术能够清晰地呈现心脏的形态结构，有利于各类原发性心肌病、高血压心脏病、心脏瓣膜病及先天性心血管病的影像学诊断。TAYLOR等[68]利用MRI扫描400例胎儿及儿童的尸体，确诊了44例心血管畸形，与传统解剖对比结果一致，而在此之前，THAYYIL等[69]联合MRI及半自动3D容积重建软件成功地估算了心脏质量。MRI成像技术已能够识别组织缺血性改变，JACKOWSKI等[70]用 MRI扫描8例患有心肌梗死的尸体，检验了心肌梗死的位置、类型、范围及新旧程度，与组织病理学检查结果一致，但其对生前血栓与死后血凝块仍无法鉴别。此后，JACKOWSKI等[71]用MRI扫描了76例患有心肌梗死的尸体，同样检验出了与组织病理学检查结果一致的心肌梗死类型，还能显示出传统尸体解剖所无法显示的心肌梗死位置。MICHIUE等[72]在研究SCD中发现，死后血液坠积引起的肺CT图像浑浊化在心肌炎引起的SUD中十分明显，但在其他类型的SCD中则不明显。BONZON等[73]利用MRI检查死者心脏，发现在心脏短轴图像上呈现出不同的收缩现象，推断死后心脏的收缩程度与死后间隔时间（postmortem interval，PMI）、死亡原因及心脏自身的尸僵有关，从而进一步了解到死亡相关情况。

虚拟解剖对心血管系统疾病的诊断所面临的最大困难在于对冠状动脉的探查。RUDER等[74]提出将CT与血管造影技术结合来解决这一问题，即首先利用CT获取冠状动脉的“钙化积分”，其次通过静脉注入造影剂，当造影剂到达冠状动脉后，利用MSCT扫描获取血管管径和管壁的信息。万雷等[75]采用MSCT冠状动脉钙化积分来评价冠状动脉粥样硬化性SCD，发现钙化积分对冠状动脉稳定性斑块检测的准确性与冠状动脉狭窄程度相关。MICHAUD等[76]研究死后CT检查和多相死后CT血管造影（multiphase post-mortem CT-angiography，MPMCTA）对缺血性心脏病所致SCD的诊断价值，在78例病例中，放射学检查发现与常规尸体检验相比，MDCT或MPMCTA似乎是检测钙化的一种更敏感的手段，放射学检查还提供了记录所有冠状动脉钙化状态更简单的手段；死后CT血管造影能够比原始CT更好地显示冠状动脉，并允许评估狭窄和闭塞。AMPANOZI等[77]对心肌壁破裂、心包压塞的案例使用未增强的死后CT扫描进行分析得到较高的准确率。关于大血管相关的猝死，ARAI等[78]报道了1例死后29 h的男性尸体，在死者腹部发现了一个直径为6cm的腹主动脉瘤，并发现了左侧腹膜后血肿，后经尸体解剖得到证实。HILLEWIG等[79]报道了1例应用MSCT精确定位右下肢静脉空气栓塞的案例。ROSS等[80]曾对20具胸痛后猝死的尸体进行了CT血管成像结合影像导引下心肌组织检查与传统尸体解剖结果对比的研究，有19具尸体死后行CT血管成像联合CT引导下的组织检查验证了传统尸体检验提示的死亡原因，7具尸体在CT引导下穿刺组织的检查结果为最终诊断死亡原因提供了额外的组织病理学资料。上述研究表明，虽然单一的影像学技术仍不能作为诊断猝死的金标准，尚需要结合组织病理学方法来精确鉴定死亡原因，但虚拟解剖技术在SCD的诊断中已展现出其独特的优势和价值。

4 SCD相关分子病理学研究

分子遗传学的快速发展，为认识部分SCD的分子病理学特征提供了契机。在法医病理学科，SCD的分子病理学研究集中在CAD、心脏离子通道病、心肌病等领域，其他能引起SCD如心肌炎、主动脉夹层、冠状动脉的发育畸形、高血压病、先天性大血管畸形等疾病的分子病理学研究尚不多见，有待研究者深入探索。

4.1 CAD

CAD是指因冠状动脉狭窄、供血不足引起的心肌功能障碍和（或）器质性病变。一直以来，CAD被认为多是由于吸烟、肥胖、营养不良、缺乏体力活动、高血压、高血脂、糖尿病等外界危险因素导致，然而随着全基因组关联研究和单核苷酸多态基因芯片分型技术的突飞猛进，越来越多的分子遗传学研究表明，遗传因素也在其中发挥了重要作用，现已证实多个基因和CAD有相关性。

载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）A5能降低血浆三酰甘油（triacylglycerol，TAG）的水平，而 TAG 升高是CAD发生的主要独立危险因素之一。PENNACCHIO等[81]研究发现，Apo A5转基因鼠的血浆TAG水平下降约70%，而Apo A5基因敲除鼠的血浆TAG水平较对照组升高了4倍。已有多项研究[82-84]证实，Apo A5基因的数个多态性位点风险基因型在CAD患者人群中的基因频率高于健康人群，且在中国人群中增加CAD易感性的效应更加明显[85]。Apo C3也能调节血脂代谢，有研究[86]表明，过表达人Apo C3基因的小鼠其TAG水平明显升高，而该基因敲除后TAG水平明显降低。该基因在许多位点都具有多态性，但已有的研究[87-89]表明，Apo C3的多态性虽对血浆TAG有明显影响，与CAD发病却无明显联系。Apo E基因多态性与血脂浓度及CAD的关系被研究得较多，该基因的两个密码子多态性构成三个等位基因，这三个等位基因与CAD发病之间的关系结论各有不同，ε4等位基因被认可为CAD的一个遗传易感因素[90-91]，但ε2等位基因与CAD发病之间的关系却各有争议，有研究[91]发现其能降低CAD发病风险，也有研究[92]报道其与CAD发病并无明显联系。Fg参与动脉粥样硬化病变过程，Fg的α、β和γ基因独立编码3对多肽链。大量研究[93-94]通过测定Fg基因多态性等位基因频率与健康人群进行对比，发现Fg基因β多态性与CAD发病相关。炎症反应在冠状动脉粥样硬化病变的过程中起重要作用，C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是反映炎症状态的敏感指标，其水平升高与CAD的发生相关。CRP基因多态性可能影响CRP的水平，从而对CAD发病产生影响[95]。一项全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）研究[96]在中国汉族人群中首次发现了与CAD发病相关的易感基因位点，携带该基因位点变异的人，患CAD的风险比普通人高50%。该易感位点位于基因ADTRP上，该等位基因型上的点突变与ADTRP表达量下降有关。我们课题组[97-98]进一步对该基因与CAD发病间的联系进行了研究，发现在CAD的早期发生发展阶段，该基因的表达调控区域携带有已知变异的个体，与对照组相比，ADTRP表达水平显著降低。

4.2 心脏离子通道病

心脏离子通道病是由基因异常或后天获得性因素所致的心脏离子通道功能失调所引起的一组疾病。该类疾病能引起多种恶性心律失常，最终导致患者晕厥、心脏骤停，甚至SCD。基因异常所引起的心脏离子通道病一直受到广泛关注。心肌细胞上重要的离子通道主要有Na+、K+、Ca2+通道等，其编码基因突变所致相应通道蛋白的结构与功能的改变会引起严重的心律失常。钙通道还有维持心脏的正常节律和兴奋收缩耦联的重要作用。相关基因异常可直接或通过干扰蛋白质的运输和相互作用等方式间接影响心脏离子通道蛋白的结构和功能，从而导致基因相关性心脏离子通道病的发生。心脏离子通道病主要包括Brugada综合征（Brugada syndrome，BrS），长 QT 综合征（long QT syndrome，LQTS）、短 QT 综合征（short QT syndrome，SQTS）、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphicventriculartachycardia，CPVT）等。自2005年以来，我们课题组对不明原因猝死尤其是SUNDS展开了系统的分子病理学研究。首先，我们在SUNDS中发现了丰富的心脏钠离子通道及其相关蛋白编码基因SCN5A、SCN1B-4B、MOG1、GPD1L、PKP2及SCN10A的遗传变异[99-101]，探寻到部分SUNDS的分子病因。同时，发现与QT间期变异、LQTS、运动性猝死密切相关的10个多态位点与SUNDS的易感性无关[102-104]。在随后的LRRC10、DSP、GJA1及Vinculin的分子解剖学研究[105-108]中又发现了部分SUNDS的可疑致病变异。在进一步的高通量分子解剖学研究（80个易感基因）中，本课题组[48]创建了SUNDS分子病变谱，总体上解析到约20%的SUNDS分子病因。正在进行的更大样本量的不明原因猝死的高通量分子病理学研究业已取得阶段性成绩[106]，系列的功能学验证及其猝死机制研究也在进行中。

心脏Na+通道β2亚基参与α亚基（NaV1.5）在细胞膜上的定位，DULSAT等[109]在一名BrS患者身上发现心脏Na+通道 β2亚基编码基因（SCN2B）的突变D211G，经动物实验发现该突变会影响上述过程，使胞膜上NaV1.5分布减少。KCNH2编码Ikr通道的α亚基，该基因发生错义突变致Ikr通道钾电流增加，导致CPVT 1型发生。KCNJ2编码延迟整流通道Iki，该基因的突变致复极末期Iki加速，缩短动作电位时长。而KCNQ1除和SQTS有关外，亦和家族性心房颤动有关[110]。NOF等[111]对1个CPVT家族进行基因测序发现，家族中6例CPVT患者全部伴有M4109R-RyR2错义突变，其中发生SCD的2例同时伴有1406TRyR2错义突变。KAZEMIAN等[112]报道了1例25岁女性CPVT死者，基因测序发现RyR2第90个外显子发生错义突变而导致4153残基由丝氨酸突变为精氨酸（S4153R）。UEHARA等[113]发现RyR2上的突变K4750Q与CPVT相关，并且进一步发现K4750Q突变导致RyR2出现三个缺陷，即被细胞质内的Ca2+超敏化激活、细胞质Ca2+/Mg2+调节的失活缺失及腔内的Ca2+超敏化激活，这些发现能够解释预后差的CPVT表型。CASQ2基因的突变和CPVT 2型有关，CASQ2蛋白是心肌细胞内主要的Ca2+库，KIRCHHEFER等[114]在一个有SCD家族史的家系中确定了一个新突变K206N，这个突变降低了蛋白的Ca2+绑定能力。这可能有助于在K206N表达的心肌细胞上增加激动自然Ca2+瞬时状态的倾向。LIU等[115]在一个中国SCD家系的L型钙离子通道基因（CACNA1C）上发现一个错义突变p.Q1916R会使钙电流减少、CACNA1C蛋白表达下降，该家族的年轻人大多都有早期复极综合征。JENEWEIN等[116]从1名SUNDS死者中发现SCN5A的变异E1053K，并在该名死者的家属中也发现了此变异。

4.3 心肌病

心肌病是指除心脏瓣膜疾病、CAD、高血压心脏病、肺源性心脏病和先天性心血管病等原因所引起的心肌结构及功能异常，分为原发性心肌病和继发性心肌病。原发性心肌病包括DCM、HCM、RCM、ARVC/D及未分类心肌病。随着分子生物学领域的发展，研究发现基因突变为原发性心肌病的主要致病原因，并且发现与原发性心肌病发病关系较密切的易感基因有20多个，这些基因大多与肌节蛋白和细胞骨架蛋白有关，这些易感基因通常与几种类型的心肌病都具有相关性。

DCM是最常见的原发性心肌病，如果DCM患者同一家系的血亲中有两名或两名以上的原发性DCM患者，则定义为家族性扩张型心肌病（familial dilated cardiomyopathy，FDCM）。 GARCIA-PAVIA 等[117]发现基因突变可以解释散发性DCM中30%～40%和FDCM中70%～80%的病例。PARK[118]报道DCM患者中出现突变频率最高的基因分别是TTN（15%～25%）、LMNA（4%～8%）、MYH7（4%～8%）、TNNT2（3%～6%）和RBM20（3%～6%）。 BAYDAR 等[119]曾报道 1例因DCM合并HCM而发生猝死的案例，在进行基因测序后在TTN上发现一个新的错义突变c.21758Tgt;C。KAPOOR等[120]在对TTN突变的研究中发现，TTN突变与QT间期长短有关，是致死性心律失常和SCD的危险因素。LIU等[121]通过GWAS分析，在2个同时有DCM和SCD家族史的中国家系中，发现了位于TTN上的两个新突变位点，分别为无义突变和错义突变。TNNT2基因不同的突变位点引起的DCM临床表型是有差异的，例如，△K210突变所致的DCM，心室扩张发生较早，收缩功能降低，常发生心力衰竭；R92L突变所致的DCM，超声检查心脏广泛肥大，但没有发生猝死。R141W突变所致的DCM，主要表现为中度到重度的DCM，心力衰竭发生较早，超声检查幼年即有异常表现。R94L突变所致的DCM表现为显著的心肌排列紊乱，常发生猝死而没有心肌肥大。A104V突变所致的DCM，左心室壁中度肥大，猝死率高。而K273E突变可使家族性肥厚型心肌病（familial hypertrophic cardiomyopathy，FHCM）向 FDCM 转化[122]。BRODSKY等[123]发现LMNA基因外显子6单核苷的缺失可导致严重的FDCM和心肌轮廓异常，而外显子8的突变，在临床上可出现严重的FDCM表现甚至发生SCD，但并无心肌轮廓的改变。HINZE等[124]在对心肌病进行研究时，发现敲除RBM20基因的大鼠会出现猝死的情况，降低RBM20基因的表达会影响维持肌节形态结构相关蛋白的表达，这些改变可能最终会导致SCD的发生。此外，在SCD案例中，也有报道RBM20基因上的错义突变存在[125-126]。OLSON等[127]在FDCM的家系中发现2个位于ACTC基因上的错义突变，该突变改变了肌动蛋白与Z带及闰盘结合区的保守氨基酸序列，影响到肌动蛋白丝固定末端，影响肌小节与肌小节外细胞骨架的收缩力的传递。当心肌工作需要增强时，心肌细胞处于极度应激状态，长期的应激状态导致心肌细胞的死亡，最终导致SCD[127]。

HCM是首个从遗传学上阐明病因的心肌病，该病中有50%以上的患者为家族性遗传，又称为FHCM，可以导致致死性心律失常、SCD等严重后果，也是青少年及年轻运动员猝死的最主要原因[128]。与HCM发病相关的基因变异主要发生在β-肌球蛋白重链（MYH7）、心肌肌钙蛋白T（TNNT2）、心肌肌球蛋白结合蛋白C3（MYBPC3）、α-原肌球蛋白（TPM1）、心肌肌钙蛋白 I（TNNI3）基因5个基因上。MYH7是HCM最重要的致病基因，MYH7突变占HCM基因突变的35%～50%，是中国人HCM的主要突变基因[129]，发病较早、进展快、猝死率高。范新萍等[130]对新疆3个无血缘关系的HCM家系进行了MYH7基因的遗传筛查，3个家系中均发现了MYH7基因的致病性突变位点。SONG等[131]对我国100例HCM患者进行MYH7、MYBPC3和TNNT2的基因突变筛查，发现含有MYH7基因突变的HCM患者占据了总HCM患者的41%。邵春丽[132]对我国52例HCM患者的MYH7基因进行突变筛查，15例患者携带有MYH7基因突变，更重要的是MYH7-p．Arg143 Gln和MYH7-p．Ala26 Val突变频率较高。TNNT2基因突变占HCM基因突变的15%～20%。TNNT2基因突变引起的心肌肥厚程度较轻，但其SCD发生率较高，生存率较低[133]。刘杰等[134]曾对179例无血缘关系的HCM患者进行MYH7、MYBPC3和TNNT2基因突变分析，携带突变的有40例，不携带突变的有139例，结果显示携带突变的HCM患者SCD发生率为25%，不携带突变的HCM患者SCD发生率为2.2%，其中携带TNNT2-R92W的患者发生猝死，并有SCD家族史。DAHARI等[135]发现ACTC的突变E99K可以影响肌动蛋白与肌球蛋白之间的相互作用，导致肌球蛋白ATP酶学活性下降、肌球蛋白ATP酶激活率下降，肌丝滑行速度减慢，肌肉负荷增加，可能是HCM发生的早期机制。LEKANNE等[136-137]指出，当携带有MYBPC3纯合突变或多个MYBPC3杂合突变时，有很高概率在早期即发生SCD；TPM1突变只能解释约3%的HCM发病，但若携带突变，SCD发生率很高，且心肌肥厚不明显；TNNI3基因突变占HCM基因突变的5%，主要是错义突变或缺失突变。

RCM预后差，SCD风险高，特别是儿童。TNNTI3为RCM最常见的致病基因，超过50%的患者由该基因引起。RUAN等[138]在3例预后差的婴儿RCM案例中发现3个TNNI3突变，并探讨了其可能通过调节钙离子活动影响心脏功能的机制。

ARVC/D是青年人发生SCD的常见原因。近年，逐渐将ARVC/D归为一种桥粒蛋白编码基因突变所致的遗传性疾病。针对桥粒蛋白基因进行基因检测，40%～50%的患者存在多于1个基因的突变，其中PKP2最常见，占 10%～45%，DSP 次之，占 10%～15%[139]，其他基因，如DSG、DSC、JUP等的突变也与ARVC/D发生相关。王张生等[140]对2例家族性ARVC/D患者及10 例散发的 ARVC/D 患者进行DSP、PKP2、DSG2、DSC2和JUP基因突变分析，发现DSG2基因第8号外显子、第14号外显子存在错义突变位点；JUP基因第3号外显子存在同义突变位点、第5号外显子基因存在错义突变位点。分子病理学技术有望成为SCD死亡原因鉴定的重要辅助手段，为阐明相关猝死的分子病因、发生机制及其防治提供了科学依据。然而，目前SCD的分子病理学研究及其实践应用也存在较大的局限性：（1）尸体检验材料的分子病理学检测效率受组织自溶、腐败的影响较大；（2）开展高通量的分子病理学检测费用较昂贵，大范围应用还存在一定困难；（3）现有的SCD分子病理学研究业已发现了大量遗传变异，但其与猝死的相关性并不十分明确，要精确解析某一遗传变异与猝死的关系依然是一项复杂的系统工程，有待更多的基础研究进行验证和集中攻关。

5 小 结

SCD具有隐蔽性、突发性、意外性及复杂性，其病因探索及综合防治是公共卫生、临床医学及法医学等多学科关注的棘手问题。结合临床实践，不断深入阐明SCD的流行病学、形态学特征依然是SCD病因探索的基础环节。从分子病理学角度解析部分SCD的分子病因及其猝死机制将为某些不明原因猝死的诊断及其防治提供科学依据。具有独特优势的虚拟解剖技术将是部分SCD死亡原因鉴定强有力的辅助诊断手段。要达到精准诊断及防治SCD，尚需要包括临床医学、法医学、分子遗传学、病理学、影像学在内的多学科在SCD的组织形态学、分子病理学病变谱、发生机制上取得新的突破。

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2017-07-24）

（本文编辑：邹冬华）

Research Progress of Sudden Cardiac Death in Forensic Medicine

ZHENG Da,YIN Kun,ZHENG Jing-jing,ZHOU Nan,LIU Yang,FU Xiang,CHENG Jian-ding
（Department of Forensic Pathology,Zhongshan School of Medicine,Sun Yat-sen University,Guangzhou
510080,China）

Sudden death （SD） is a special kind of death owing to disease,which severely threatening the lives of community population.As the most common type of SD,sudden cardiac death （SCD）has always been a crucial content of identification and research in forensic pathology.This article reviews the research progress from the aspects of epidemiology,morphology,molecular pathology and virtual anatomy of SCD in forensic medicine,so as to provide a reference for the morphological identification,determination of cause of death,and integrated control of this kind of SD.

forensic pathology;death,sudden,cardiac;review;epidemiology;morphology;virtopsy;molecular pathology

·综 述·

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2017.05.002

1004-5619（2017）05-0457-13

“十三五”国家重点研发计划资助项目（2017YFC0803 502）；国家自然科学基金重点资助项目（81430046）；中山大学优秀青年教师重点资助项目（17ykzd03）

郑大（1988—），男，硕士研究生，主要从事SCD的法医学研究；E-mail：1091736024@qq.com

成建定，男，教授，主任法医师，主要从事猝死分子病理学及细胞电生理学研究；E-mail：chengjd@mail.sysu.edu.cn