微小核糖核酸与男性不育的相关性

成玥美，刘海燕，赵小东，岳 丰，王一青，刘 琳

兰州大学1第二临床医学院，2第一医院生殖医学专科医院//甘肃省生殖医学与胚胎重点实验室，甘肃 兰州730000

综述

微小核糖核酸与男性不育的相关性

成玥美1，刘海燕1，赵小东2，岳 丰2，王一青2，刘 琳2

兰州大学1第二临床医学院，2第一医院生殖医学专科医院//甘肃省生殖医学与胚胎重点实验室，甘肃 兰州730000

近年来，许多研究证明微小核糖核酸（miRNA）作用于精子的发生发展，与男性生育有着一定的联系。miR-122的靶向调控对精子的发育产生影响，hsa-miR-629-3p、hsa-miR-335-5p、hsa-miR-885-5和hsa-miR-152-3p与精子活力及密度密切相关。FMRP- miR-383调控通路的失调导致男性不育。miR-27、miR-34c-3p分别抑制了CRISP2和PLCXD3蛋白的表达，从而影响精子的形态和活力。此外，miR34b/449基因座的缺失有可能导致少弱畸精子症的发生。本文将从miRNA在精子生成中的作用、与男性不育的关系以及其在弱精症患者中的研究等几个方面进行综述。

弱精症；精子发生；miRNA；男性不育

微小核糖核酸（miRNA）是由21～24个核苷酸序列组合而成，不仅参与了转录后的基因表达，也可针对一部分的人类蛋白质编码基因进行调控。第1个被发现的miRNA基因lin-4是于1993年通过对秀丽线虫的突变基因进行分析鉴定发现的[1]，2000年第2个调控时序性发育的miRNA-let-7基因及其靶基因lin-41被发现[2-3]。有研究分析提示miRNA在不同睾丸组织和精子的各个发育阶段中的表达程度有所区别，并且具备时空特异性[4]，miRNA还具有调控其靶信使核糖核酸转录及翻译的作用[5]，故可知miRNA不单参加了由精原细胞成熟为精子的过程，并在雄性生殖器的正常发育中占据着重要地位。

相关研究表明由于男方精子质量问题致使生育力下降，由此造成约半数不孕不育的发生，包括精子活力减退，浓度降低以及病理学的恶变，同时发现欧洲地区的睾丸癌发病率近年来有所升高[6]。不育症的发病机制还不清楚，约有一半的不育男性患有弱精子症[7]。弱精子症表现为精子运动能力低下，弱精症患者由于肿瘤、炎症、精液液化异常、遗传等因素影响了精子的活动力，阻碍了精子的前向运动从而导致未能成功受精。究其根本主要是阻碍了精子的运动功能从而引发了弱精子症的产生，若能够改善精子的运动功能，将有利于弱精症的治疗。现今开展了许多研究都将针对miRNA与男性不育，尤其是弱精症患者之间的联系进行试验，这一课题越发受到研究人员的广泛重视。

1 miRNA在精子生成中的作用

经过精原干细胞的自我分化，进而发展成为精原细胞，最终精子生成，这一过程既具备精确性，同时也非常繁杂。miRNA的性质并不活跃，但很重要的一点是它能够在生物合成的过程中发挥作用。大量证据表明miRNA与精子的发生发展关联紧密，miRNA在精子发生过程中具有差异性表达及转录后调控机制[4-5]。

1.1 miRNA在不同睾丸组织中的特异性表达

miRNA在睾丸组织中普遍存在，且在精子成熟过程中存在一定的作用。已有研究应用测序及基因芯片的方法证实[8-9]，大量miRNA在不同种属的雄性生殖器组织中的表达程度不一样，并且在其各个发育阶段中的表达亦有所区别。2010年Luo等[10]对猪睾丸组织的miRNA进行检测并比较其性成熟前后的变化，结果发现有51个miRNA在性成熟阶段表达程度较高，另有78个表达程度较低。2014年罗萌萌等[11]研究显示let-7miRNA在小鼠精原细胞和初级精母细胞中的高表达，而在这两类细胞的发育过程中，当前者转化为后者时有6种miRNA的表达水平较之下降，包括了miR-21、miR-140-3p、miR-103、miR-30a、miR-101b和miR-99b。有研究显示约3/5的miRNA在组织中的表达谱相近，约7/20的miRNA在睾丸组织中表达程度高却不在别的组织中出现，还有小部分miRNA仅在睾丸成熟中发挥作用[12]。以上研究表明miRNA在睾丸组织中广泛表达并具有特异性，且在不同发育时段其表达程度亦会有所变化。

1.2 miRNA在精子不同发育阶段中的调控机制

广泛性和多样性是miRNA所具有的特点，由此猜测其生物学功能丰富。miRNA与转录因子围绕着有关精子发生、发育的一系列进程中所起到的基因表达的调控作用，二者处于伯仲之间。miRNA经过碱基配对的形式与目标信使核糖核酸的3'非翻译区结合[13]，使得信使核糖核酸呈现出表达受抑制，甚至是被降解的现象，此即为微小核糖核酸对基因表达的转录后水平进行调控的一种经典方式。在受精过程、早期胚胎发育的进程中，精子miRNA举足轻重[14]。微小核糖核酸可能在精子发生中的诸多阶段，如有丝分裂、减数分裂以及后减数分裂等各阶段的基因表达调控中影响显著。由于检验技术的不断发展与更新，miRNA得到越来越多人的重视及关注。2013年Liu等[15]研究显示，miR-122分子的靶向调控，使得鱼精蛋白和转型蛋白2的表达受到了抑制，从而影响了精子的发育。2015年Salas[16]发现hsa-miR-34b-3p与患者年龄，hsa-miR-629-3p与精子活力，hsa-miR-335-5p、hsa-miR-885-5和hsa-miR-152-3p与精子密度密切相关，以上所提到的这6种miRNA的表达上调对精子的发生发育产生一定的潜在影响与调节。

2 miRNA与男性不育的关系

在生殖系统中miRNA的调节作用不容小觑。有研究显示，57种miRNA在不同生育条件的男性中表达有所差异，其中20种miRNA参与了不育发生机制的调控[17]。研究发现NLC1-C能通过与核仁素结合来直接抑制miR-320a和miR-383转录物，导致精原细胞和初级精母细胞的过度增殖，这一机制与男性不育症的发生有着密切联系[18]。有研究通过总结相关实验研究，指出microRNA-383（miR-383）参与精子发生过程中重要基因的调控机制，这为深入研究miRNA在精子发生过程所扮演的角色或者起到的作用提供了一条重要的研究思路与方向[19]。田卉[20]研究组提出在成熟抑制型男性不育患者的睾丸中miR-383的表达呈明显下调趋势，miR-383的异常表达也许能够在男性不育与生殖细胞肿瘤研究之间架起桥梁，起到衔接作用。脆性X智力低下蛋白（FMRP）扮演了miR-383功能的负调因子角色，在精子发生过程中可以构成一个潜在反馈调控回路的是FMRP- miR-383。该课题组的研究成果也提示了成熟抑制型型男性不育的发生或许与FMRP- miR-383调控通路的失调具有千丝万缕的联系。miR-383所致生精细胞的停滞或许与其造成生精细胞增殖失调有关，另外，在正常男性的睾丸初级精母细胞中miR-383也具有高表达的现象，提示其可能在减数分裂中也起到功能。其研究结果显示，通过Cyclin D1-CDK4-p21途径，miR-383可以对细胞周期G1/S期转换产生一定的影响；成熟抑制型患者中生精细胞增殖的失调与miR-383-pRb通路的失调具有一定的因果关联；通过靶向干扰素调节因子1（IRF1），miR-383可以对细胞增殖产生负性调控作用；miR-383-pRb途径的失调与精子发生停滞相关。韩晓冬等[21]提出miRNA与精子活力存在密切关系，附睾中存在多种miRNA，揭示miRNA对于维持附睾正常功能和精子活力具有重要意义，在精子活力的调节，甚至弱精子症的发生发展中起到不容忽视的重要作用。

3 miRNA在弱精症患者中的研究

随着科技的发展，已有研究将基因芯片技术引入弱精症病因学的研究领域，从中发现虽然miRNA序列在外界环境中易被RNA酶分解，但其序列本身却具有保守性，同时miRNA与精子活力之间存在一定的相关性，这为弱精症导致男性不育提供了新的研究思路。

3.1 男性不育诊断的新标志物—精浆miRNA

保守性—miRNA序列所具有的特点。朱媛媛等[22]指出，一些研究发掘到人精浆中含有丰富而稳定的miRNA，与其他体液作比较，精浆中的一些特定miRNA的表达水平与前者存在明显的差异，同时男性不育患者精浆miRNA表达谱与正常人存在显著的区别，这些具备特异变化的精浆微小核糖核酸与精子发生障碍，以至男性不育的成因方面具有重要联系，由此受到启示，在男性不育的诊断中，或许可以通过对其表达水平进行监测，使其有望作为新的标志物，应用于临床。王燕等[23]也提到，由于调控性非编码RNAs（包括微小RNA、小干扰RNA等）是精子发生过程中基因表达和表观遗传事件的重要调控因子，它们或许能够作为男性不育疾病诊断的生物标志物，并且可以为男性不育治疗方法的选择提供理论指导。吴春林[24]指出，在人精浆中存在大量的精浆游离微小核糖核酸（cfs-miRNA），可作为有潜力的标记物，应用于男性不育的无创检查技术中，实验结果呈现出这样一种状态，即在特发性弱精子症患者的精浆中，5个来源于附睾的cfs-miRNA（miR-888、miR-890、miR-891a、miR-891b和miR-892a）的相对含量显著下降，且具有统计学差异（P＜0.05），能对睾丸和附睾的表达谱进行准确显示的是相应器官精液中的miRNA，可作为较精确的表观遗传无创性标记物投入临床，奠定男性不育的诊断的新基础，并为之提供依据与参考。

3.2 miRNA在弱精症患者中的表达谱

弱精症是精子质量反常最常见的类型，其有可能在临床中所造成的不良后果是导致男性生育力低下、男性不育。随着现代生活中愈演愈烈的不育问题，人们对可导致其发生的诸多情况诸如弱精症等更为关注，对弱精症发生发展的分子机制的研究也就显得尤为重要且势在必行。弱精症的发生发展受到多种因素的影响与干涉，部分基因芯片数据提示富含半胱氨酸分泌蛋白2（CRISP2）与精子的发生以及男性不育痛痒相关。CRISPs家族中唯一特异性的在睾丸中表达的蛋白是CRISP2[25-26]，它能够调控Ca2+通道[27]，并参与精子的鞭毛运动[28-29]。有关研究所得结果为我们展现了弱精症患者精子中CRISP2表达下调的情况[30]，主要是受到转录后的调控机制影响。2015年周俊豪[31]采用生物信息学预测并结合临床资料分析发现，弱精症患者精液精子中，miR-27的表达量较高，而前者又与CRISP2基因的3'非翻译区经过直接靶向结合，从而起到了对该基因序列所对应的蛋白表达的抑制效果，而这一系列反应的结果是对精子的形态和活力产生了影响，临床出现弱精症与男性不育的情况。

Comazzetto等[32]发现miR-34家族（miR-34b/c和miR-449）的两个miRNA基因座在有丝分裂后的雄性生殖细胞中高度表达并具有特异性，miR34b/449基因座的缺失会影响生殖细胞的减数分裂的精子的成熟，从而导致少弱畸精子症的发生。在周其赵[33]的研究中，弱畸形精子症的患者精子活力、形态与miR-27的基因表达水平之间存在明显的负相关性。有研究发现，在弱精症患者中miR-122、miR-181a、miR-513a-5p、miR-374b、miR-34c-5p、miR-509-5p、miR-146b-5p的表达上调[34]；以上7种miRNA可以区别弱精子症、无精子症与正常组[35]。通过Solexa测序显示，与正常生育人群相比，miR-106b在弱精症的患者中表达上调[36]。陈德宇等[37]应用基因芯片杂交技术比较健康男性与弱精症患者的高、低活力精子，最终结果显示共有196个存在表达差异的miRNA被获取，在这当中有93个高表达，剩余的表达程度降低，同时此项研究还发现在上述观察到的miRNA中hsa-miR-516a-3p作为上调差异表达最大的一种被单独列出，与此相对应，hsa-miR-132作为下调差异表达最大的微小核糖核酸被记录在该篇文章中，揭示了精子活力或许与miRNA的表达量有关联。刘丽敏[38]进一步研究发现有两个miRNA均作用于葡萄糖六磷酸脱氢酶G6PD，分别是hsa-miR-1和hsa-miR-206，故推测其参与调控了精子的运动功能。此外，在弱精症患者中，有证据显示表达水平明显高于正常成年男性的是miR-151a-5p，其通过靶向细胞色素b，参与到调控细胞呼吸和ATP产生的调控机制中，从而影响了弱精症患者的线粒体功能[39]。

通过TaqMan法检测特发性不育症男性精浆中的miRNA，结果表明hsa-miR-196a-2的rs11614913与弱精、少精和无精子症的发生有着显著关联性，且hsamiR-196a-5p在以上三种精浆中表达升高[40]。miR-7家族在活力低下的精子中显著上调，miR-7经过对高迁移率族蛋白A2的表达调控，从而参与了精子活力的调节过程，与弱精子症之间存在联系[41]。在弱精子症患者中miR-34b、miR-122和miR-1973表达显著上调[42]，之后又通过微阵列分析了细胞外微泡中的1205种miRNA，证实了miR-765和miR-1275在少弱精子症精浆中高表达，而miR-15a低表达[43]。

如今相关研究已将目光转向miRNA在男性不育的发生、发展中可能起到的作用上，二者之间千丝万缕的联系为男性不育的诊治提供了新颖的思路、独特的视角。在非梗阻性无精子症的男性睾丸中，miR-210表达明显上调，胰岛素样生长因子II（IGF2）下调[44]。miR-210与非梗阻性无精子症之间究竟存在怎样的联系，miR-210对该病的发生究竟有怎样的影响，发挥着何种调控作用，都有待我们深入探讨。Li等[45]比较了具有正常精子发生的阻塞性无精子症与严重低精子症患者睾丸组织中miRNA和核糖核酸的表达谱差异，结果显示有33个差异表达miRNA和1239个差异表达核糖核酸，此外还发现在具有正常精子发生的睾丸组织中有PLCXD3（磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶C，X结构域3）蛋白的表达，而在SO患者中却缺乏，同时miR-34c-3p能够降低PLCXD3的表达，故推测miR-34c-3p在生殖细胞的分化过程中起到一定的作用。miR-34c-3p降低PLCXD3蛋白表达的情况对SO患者中PLCXD3蛋白的表达缺乏究竟有多大影响，是否是其缺失的主要因素，这些问题都待我们去深入思考。MiR-122-3p和miR-141-5p在正常精浆中具有稳定性，此外还发现特发性弱精子症组中的miR-122-3p含量低于对照组，而miR-141-5p明显升高[46]。miR-122-3p含量的降低和miR-141-5p含量的增高与特发性弱精子症之间究竟存在怎样的关联，其确切机制到底如何，若能阐明二者之间肯定的关联性，这无疑会对诊断特发性弱精子症产生重要意义。由以上事实可见，miRNA与男性不育之间的联系受到了学者们的广泛关注，有关研究也层出不穷，若能明确二者之间的关联究竟怎样，对男性不育的诊断与治疗都将是一种突破。

经过长年研究，可以发现miRNA与男性不育的关系越发密切，但如今针对miRNA在弱精症患者中的功能研究还相对较少，故推测这可以成为是一个新的着手点。

4 展望

miRNA在雄性生殖细胞发育过程中所发挥的作用复杂多样，但其确切的、如何行使调控功能的具体机制还不清楚，对精子微小核糖核酸进行深入的探讨，有助于提高对男性不育发病机制的认识与理解，并进一步为弱精症等男性不育疾病的诊断及治疗提供可能的行之有效的方法与策略，同时为体外授精和胚胎移植技术的更进一步发展提供一定的理论依据和参考，创造更良好、更广阔的发展空间。微小核糖核酸在调控男性生殖系统方面的研究具有很大的发展潜力，可为临床诊断不育症提供高效简便的手段。跟随科学脚步的向前迈进，不久的未来将可以从基因、分子水平去追踪精子miRNA在不育症发病机制中可能起到的作用，并找寻其在不育症诊断及治疗中具有的价值，以期为弱精症患者的临床治疗提供理论基础、指导和策略，从而改善不育症高发病率的现状，为千万家庭带去希望。

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Correlation of MicroRNA with asthenozoospermia

CHENG Yuemei1, LIU Haiyan1, ZHAO Xiaodong2, YUE Feng2, WANG Yiqing2, LIU Lin2
The Second Clinical Medical School of Lanzhou University, Lanzhou 730000, China;2The First Hospital of Lanzhou University, Reproductive Medicine Specialist Hospital, Key Laboratory of Reproductive Medicine and Embryo in Gansu, Lanzhou 730000, China

In recent years, many studies have demonstrated that miRNA could act on the development of spermatozoa. It had a certain relationship with male fertility. The targeted regulation of miR-122 had an effect on the development of sperm. The hsamiR-629-3p, hsa-miR-335-5p, hsa-miR-885-5 and hsa-miR-152-3p were closely related to sperm motility and density. The disorder of the FMRP-miR-383 regulatory pathway lead to male infertility. The miR-27、miR-34c-3p inhibited the expression of CRISP2 and PLCXD3 proteins respectively, which affected the morphology and vitality of sperm. In addition, the deletion of miR34b/449 locus could lead to the occurrence of asthenospermia. This article reviews the effect of miRNA on spermatogenesis, the relationship between miRNA and male infertility and miRNA in patients with weak spermia.

asthenozoospermia; spermatogenesis; miRNA; male infertility

2017-09-05

甘肃省卫生行业科研计划项目（GSWSKY-2015-50）；兰州大学第一医院院内基金（ldyyyn2013-04）

成玥美，E-mail: 243652850@qq.com

刘 琳，博士，E-mail: smilez2013@163.com