先天性心脏病环境相关危险因素的研究进展

李娅妮，刘中梅，彭云珠

(昆明医科大学第一附属医院，昆明650031)

先天性心脏病环境相关危险因素的研究进展

李娅妮，刘中梅，彭云珠

(昆明医科大学第一附属医院，昆明650031)

先天性心脏病(CHD)是目前人类出生缺陷中最常见的畸形，是婴幼儿非感染性疾病中最主要的死亡原因。以往认为，CHD主要是由遗传因素引起的。目前认为， CHD是遗传因素与环境因素相互作用的结果。本文从生物、化学、物理、社会心理等环境相关危险因素对CHD的影响作一综述，以期为CHD的预防提供帮助。

先天性心脏病；生物因素；化学因素；物理因素；社会心理因素

先天性心脏病(CHD)是指胚胎发育早期(孕8～12周)心脏及大血管形成障碍，或出生后应关闭的通道未能闭合而引起的心脏及大血管局部解剖结构异常，是5岁以下儿童死亡的首要原因。关于CHD的病因和发病机制至今尚未明确，以往认为，CHD主要是由遗传因素引起的。目前普遍认为，CHD是遗传因素与环境因素共同作用的结果，即在多基因遗传的内在基础上，受到外界环境致畸原所触发才可致病。妊娠早期是胎儿心脏发育的关键时期，此期若接触环境相关危险因素，会增加新生儿患CHD的风险。因此认为，环境因素对CHD的发生起着重要作用。环境相关危险因素包括生物因素、化学因素、物理因素、社会心理因素等，但究竟哪些因素可导致CHD尚无一致结论。本文结合文献就环境相关危险因素与CHD的关系作一综述。

1 CHD的流行病学特征

在活产新生儿中，CHD的发病率为4‰～50‰[1]。2014年全国妇幼卫生监测数据显示，自2005年起CHD的发病率一直居全国出生缺陷首位，每年新增CHD患儿超过13万例，且发病率呈上升趋势。CHD的病种多，病理类型及病情轻重不一，大多数患儿不能自然转归，如不及时手术治疗，很可能因出现并发症而死亡。近二十年来虽然内科介入治疗及外科手术进步使得CHD患儿的生存率大大提高，但各种手术并发症及后续的治疗费用等给患儿及其家庭带来了沉重负担。

2 CHD的环境相关危险因素

目前认为，CHD发病必须具备3个条件：①个体具有心血管发育障碍的遗传易感性；②遗传素质；③环境因素对遗传易感性的作用，如在心血管易损期接触有致畸作用的环境因素。由于遗传因素的不可控性，故探索环境致畸因素对预防CHD的发生至关重要。环境因素可分为自然因素和社会心理因素，自然因素包括生物因素(如母孕期病原微生物感染)、化学因素(如工业、生活、农业中的环境污染物，天然或人工合成的有机和无机化学物质)、物理因素(如噪声、振动、辐射等)等；社会心理因素包括经济、文化、风俗习惯、精神及心理状态、心身疾病等。

2.1 自然因素

2.1.1 生物因素 ①发热：有研究表明，孕早期发热可能为胎儿心脏缺陷的危险因素[2]。引起发热的最常见疾病为呼吸系统感染，其次为泌尿生殖系统感染[3]。Botto等[4]研究发现，孕妇泌尿生殖系统感染引起的发热与右侧梗阻性缺陷有关。与CHD相关的呼吸系统及泌尿生殖系统感染多为病毒感染，如鼻病毒、柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒等。其致病机制与病毒影响细胞凋亡或经胎盘进入胎儿体内引起心血管畸形有关。由于引起发热的病因多种多样，各类研究结论亦不一致，其与CHD的关系尚需进一步研究。②TORCH等病原体感染：T指弓形虫(TOX)，R指风疹病毒(RV)，C指巨细胞病毒(CMV)，H指单纯疱疹病毒Ⅰ型或Ⅱ型(HSV Ⅰ或HSV Ⅱ)，O指其他病原体，如衣原体，这些病原体均可导致胎儿宫内及围产期感染，继而引起CHD。国内有研究发现，CHD患者心肌组织存在TORCH等病原体基因，表明孕期TORCH等病原体感染可诱发CHD。与CMV、RV、HSV IgM阳性相关的CHD为动脉导管未闭(PDA)、房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)、肺动脉狭窄及法乐四联症。van Beynum等[5]研究发现，CHD的发生与孕早期感染TOX、RV有关。孕早期感染TORCH等病原体可通过胎盘或产道感染胎儿或新生儿，继而造成多系统、多器官损害。③HIV与梅毒感染：近年来与HIV、梅毒螺旋体感染相关的出生缺陷受到越来越多的关注[6]。感染HIV的孕妇可通过胎盘垂直感染胎儿，其胎儿CHD的发病率比正常孕妇高5～10倍。梅毒螺旋体有严重的致畸作用及胚胎毒性，可引起流产、死胎、先天畸形及新生儿死亡。国外已有研究证实，梅毒可通过胎盘感染胎儿，产生心脏毒性及致畸作用。由于缺乏大样本人群研究，其致畸机制还有待进一步研究。

2.1.2 化学因素 ①职业化学污染：流行病学调查发现，母亲孕早期暴露于农业生产中的除草剂、灭鼠剂或杀虫剂，其胎儿发生大动脉转位的风险明显增加。荷兰的一项病例对照研究发现，父亲暴露于工业生产中的邻苯二甲酸盐或烷基酚酸类化合物亦可增加后代CHD的发病风险，如VSD、房室隔缺损及主动脉缩窄[7]。目前已证实，有机氯农药(杀虫剂、灭鼠剂)、有机溶剂(燃料、油漆、涂料)、房屋装修有关的室内空气污染物(甲醛、氨气、苯及其化合物)均与CHD的发生有关[8～10]。这些研究均表明，职业化学污染可增加CHD的发生风险。②饮水污染：研究发现，饮水中有机污染物与心脏畸形呈正相关，如三氯乙烯、四氯乙烯、二氯甲烷、苯等。Nieuwenhuijsen等[11]研究证实，饮水中的三氯乙酸、三卤甲烷可增加VSD的发生风险。二氯乙烯是合成聚氯乙烯和塑料的化学物质，其挥发性强，极易污染地下水，并可持续存在多年，是水源性胎儿心血管畸形的主要原因。饮水中的化学物质可影响分裂期的血管内皮细胞代谢，使其功能改变，继而导致心血管畸形。孕期饮用有化学污染的水源，其胎儿CHD的发生风险明显增加，进一步说明水中化学污染物与CHD的发生有关。③大气污染：孕期暴露于大气污染中，可致其胎儿早产、胎儿生长受限、低出生体重儿等不良妊娠结局[12～14]。Strickland等[15]研究发现，生活在空气质量Ⅲ级及以上的妊娠3～7周孕妇，其胎儿CHD的发生风险明显升高，如ASD、VSD、圆锥动脉干畸形及流出道狭窄，并且CHD的发生风险随着空气质量指数增加而增加。大气污染致畸机制可能与氧化应激、毒素等直接作用有关。④环境重金属污染：孕早期母体暴露于铅、汞、镉等重金属污染物与胎儿心脏发育不全呈正相关[16]。严双琴等[17]研究发现，我国重要钢铁生产基地的CHD患儿发病率明显升高，其父母孕前半年多有铅暴露史。其他重金属亦有致畸作用，如砷等。重金属致畸的机制可能与影响精子数量和质量有关。⑤吸烟与饮酒：Kuciene等[18]研究表明，母亲孕期吸烟或被动吸烟可增加胎儿CHD的发生风险。吸烟可引起孕妇血中碳氧血红蛋白升高，血红蛋白携带及运输氧气的能力下降，可导致胎儿缺氧。孕期每日吸烟>25支者，其子代右侧梗阻性畸形的发生风险明显增加[19]。孕期定期饮酒可增加永存动脉干发生的风险，且其发生风险与饮酒频率及饮酒量有关。Mateja等[20]研究发现，怀孕前3个月酗酒者可明显增加胎儿心脏出生缺陷的风险，而当孕早期酗酒与吸烟同时存在时，胎儿心脏畸形的风险明显增加[21]。

2.1.3 物理因素 ①噪声：母亲长期生活于嘈杂环境中，其胎儿CHD的发生风险明显增加[3]。工作或生活环境的噪声多为低频噪声，其频率与人体内脏相近可引起内脏的共振，长期可造成慢性损伤使整个机体的状态下降，这可能是子代CHD发病的主要原因。②辐射：Galloway等[21]研究证实，CHD的发生与放射线接触有关。郭彦孜等[22]研究亦发现，孕早期接触放射线为CHD发生的主要危险因素。③缺氧：国内有学者发现，随着海拔升高，CHD的发病率明显增加，以PDA为主。随着海拔升高，孕妇低氧程度逐渐加重，动脉血氧含量降低，低氧肺动脉高压持续存在，使得右心内压力增加，这可能是高海拔地区PDA高发的主要原因[23]。

2.2 社会心理因素 ①不良的经济生活条件：WHO估计，全球低收入国家、中等收入国家及高收入国家的出生缺陷发生率分别为6.42%、5.57%、4.72%。国内有学者调查发现，农村及偏远地区CHD患者占69.57%，城市患者占30.43%。Patel等[24]研究表明，低收入母亲的子代患CHD的风险为高收入母亲的3.4倍，父亲或母亲失业均可增加CHD的发生风险。②文化程度：国外有学者研究发现，母亲受教育程度与CHD的发病呈正相关，母亲文化程度低者胎儿心脏出生缺陷的发生风险较高[25]。曲艳吉等[14]研究发现，孕妇教育程度低为左向右分流类CHD、肺动脉流出道梗阻类CHD及大动脉转位发生的危险因素。而Patel等[24]研究认为，父母任何一方教育水平低均可增加子代CHD的发生风险。这与文化程度低的父母保健知识淡薄，很少进行孕前检查和围产咨询有关。③近亲婚配：WHO估计，人群中每个人携带6种左右隐性遗传病的致病基因。在近亲婚配时，夫妇两人携带相同隐性致病基因的可能性很大，故其后代遗传病的发病率明显升高。UI Haq等[26]研究显示，近亲结婚者子代CHD的发生风险为非近亲结婚者的2.3倍。Shieh等[27]等研究亦证实，亲表兄妹结婚其CHD患儿的发病率明显升高。④心理因素：Bolton等[28]研究表明，孕母精神心理状况异常与后代心脏缺陷关系密切。孕期负性生活事件刺激对子代出生缺陷(如先天性唇、腭裂等)影响较大，且孕期负性生活事件数量越多，子代CHD的发生风险越高[22]。孕期负性事件可导致孕母植物神经和内分泌功能紊乱，释放出某些神经介质及内分泌激素，影响胎儿某些组织和器官的发育，继而影响胎儿的出生结局。

2.3 其他相关因素 ①疾病：目前已证实，与CHD相关的疾病有糖尿病、高同型半胱氨酸血症、超重和肥胖等[24,29]。糖尿病增加CHD的发生风险可能与糖尿病血管病变可影响胎盘血液循环，也可能与代谢过程中产生自由基及氧化应激有关。高同型半胱氨酸血症对胚心有致畸作用，其机制可能为高浓度同型半胱氨酸使细胞处于高氧化应激状态，损伤线粒体及核DNA，使基因表达产物发生改变、损害细胞膜、影响信号转导通路、抑制DNA甲基化及改变基因表达引起多器官畸形。超重和肥胖为妊娠期糖尿病最重要的原因之一，可增加ASD、主动脉瓣及肺动脉瓣狭窄、左心发育不良综合征等CHD的发生风险。此外，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎及苯丙酮尿症等亦可能与CHD的发生有关。②药物：抗生素(如红霉素类、甲硝唑、磺胺类等)、神经精神病类药物(如帕罗西汀)、抗癫痫和惊厥药(如丙戊酸、苯妥英钠、苯巴比妥等)均有致心脏畸形的报道[30～32]。近年研究发现，抗高血压药——β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂可能与子代CHD发生有关，但亦有研究认为其风险的增加与潜在的高血压有关而非药物，具体原因尚需进一步研究[33]。此外，非甾体类抗炎药、阿片类镇痛药、口服抗凝剂以及一些避孕药均与子代CHD的发生相关。③年龄因素：Csermely等[34]研究发现，孕母年龄<20岁或≥35岁均为CHD发生的危险因素，与母亲高龄相关的心脏畸形为ASD、VSD、法乐四联症等，而三尖瓣闭锁、完全性肺静脉异位引流等与母亲低龄有关。④不良生育史：主要指孕妇既往有自然流产、死胎、死产、生育出生缺陷儿等病史。与不良生育史相关的心脏畸形主要为左向右分流类CHD、先天性二尖瓣关闭不全或狭窄、单心室等[14]。⑤其他。如母亲不孕症史、运用辅助生殖技术等可能均与CHD的发病有关[35]。

综上所述，CHD的病因错综复杂，涉及遗传因素、环境因素及遗传因素-环境因素相互作用，特别是环境相关因素众多，并且随着社会的发展，环境相关因素亦随之变化。今后应开展大规模人群前瞻性调查及民族文化背景、医疗保健差异下CHD的危险因素研究，对一些暴露指标进行量化及对体内暴露水平进行检测分析，并对具体的某种类型CHD相关因素进行研究，多学科不断深入探讨，从而发现新的病因及危险因素，提出针对性的预防措施。

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云南省卫生科技计划项目(2014NS135)。

彭云珠(E-mail: pengyunzhu0308@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.08.036

R541.1

A

1002-266X(2017)08-0109-04

2016-10-12)