乙肝肝硬化门静脉高压患者TIPS前后门静脉、肝静脉血清CXCL9水平变化及其意义

丁远，王黎洲，黄学卿，李兴，宋杰，蒋天鹏，周石

(贵州医科大学附属医院，贵阳550004)

乙肝肝硬化门静脉高压患者TIPS前后门静脉、肝静脉血清CXCL9水平变化及其意义

丁远，王黎洲，黄学卿，李兴，宋杰，蒋天鹏，周石

(贵州医科大学附属医院，贵阳550004)

目的 探讨乙肝肝硬化门静脉高压患者经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)前后门静脉、肝静脉血清CXCL9水平变化及其与患者预后的关系。方法 选择行TIPS的乙肝肝硬化门静脉高压患者80例，术后中位生存时间为293天，其中≥293天者37例，<293天者43例。分析80例患者术前及术后14天相关实验室检查资料，如CXCL9、胆红素、胆碱酯酶、白蛋白、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶、国际标准化比率、血肌酐、尿素氮、血清钠、PLT、门静脉压力、中心静脉压力、门静脉血流速度，比较生存时间≥293天者与<293天者上述指标变化，并筛选影响患者预后的危险因素。结果 80例患者术后门静脉和肝静脉血清CXCL9水平均低于术前(P均<0.05)。单因素分析发现，生存时间≥293天者与<293天者术前门静脉和肝静脉血清CXCL9、Na+、血肌酐、尿素氮、胆红素水平以及术后门静脉压比较P均<0.05；其他相关实验室检查资料比较P均>0.05。多因素Cox回归分析发现，术前门静脉血清CXCL9水平是患者预后的独立影响因素(OR=0.261，95%CI为0.132～0.524，P<0.01)。术前门静脉血清CXCL9≥400 pg/mL者与<400 pg/mL者平均生存时间分别为113、941天，二者比较P<0.01。结论 乙肝肝硬化门静脉高压患者TIPS术后门静脉、肝静脉血清CXCL9水平明显降低；术前门静脉血清CXCL9水平≥400 pg/mL者预后较差。

肝硬化；乙型病毒性肝炎；门静脉高压；经颈静脉肝内门体分流术；趋化因子

肝硬化是各种慢性肝病的终末阶段，肝硬化后期常合并门静脉高压，长期门静脉高压可导致食管胃底静脉曲张、脾功能亢进、腹水等，特别是食管胃底静脉曲张，一旦破裂就会引起严重的急性上消化道出血，甚至危及生命。CXCL9是一种趋化因子，与肝脏损伤、肝纤维化、血管重建等密切相关[1～4]。CXCL9在肝内主要来源于肝细胞、Kupffer细胞及肝星状细胞[5]。当发生肝脏疾病时，肝内CXCL9水平明显升高[6]。目前对CXCL9的研究多集中在肝内及循环系统CXCL9水平与慢性肝病门静脉高压发生、发展的关系，鲜见其与门静脉高压患者预后关系的报道。本研究探讨乙肝肝硬化门静脉高压患者经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)前后门静脉、肝静脉血清CXCL9水平变化及其与患者预后的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年1月～2014年10月贵州医科大学附属医院收治的、行TIPS的乙肝肝硬化门静脉高压患者80例。入选标准：年龄>18岁，乙肝肝硬化诊断符合科技部十二五重大专项联合课题组专家共识标准[7]，无感染状态，有TIPS的适应证[再次出血和(或)难治性腹水]。排除有TIPS禁忌证者，如肝性脑病>1级、急性出血、胆红素>5 mg/dL或合并肺动脉高压等。其中，男47例、女33例，年龄30～79岁、中位年龄58岁；Child评分5～12分、中位Child评分8分，Child分级：A级23例、B级51例、C级6级；静脉曲张破裂出血37例，难治性腹水32例，二者均有11例；腹水程度：无腹水25例，中度腹水19例，重度腹水36例；肝肾综合征：无75例，Ⅰ型4例，Ⅱ型1例；食管静脉曲张：无14例，Ⅰ、Ⅱ度44例，Ⅲ、Ⅳ度22例；静脉出血：无36例，有44例；肝性脑病：无74例，有6例。TIPS术后生存时间16～3 813天、中位生存时间293天，其中≥293天者37例、<293天者43例。

1.2 分析方法 收集80例患者TIPS术前及术后14天相关实验室检查资料，如CXCL9、胆红素、胆碱酯酶(CHE)、白蛋白、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、国际标准化比率(INR)、血肌酐、尿素氮、血清钠、PLT、门静脉压力、中心静脉压力、门静脉血流速度，并筛选与患者预后相关的危险因素。采用SPSS18.0和GraphPad Prism5.0统计软件。计量资料以中位数和范围表示，配对资料比较采用Wilcoxon检验，非配对资料比较采用Mann-Whitney和Kruskal-Wallis检验。相关性分析采用Spearman相关分析。采用Cox回归模型(向前逐步似然商)分析影响患者预后的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TIPS术前及术后血清CXCL9水平比较 80例患者TIPS术前及术后门静脉血清CXCL9水平分别为317(9.9～66 995)、165(20～44 208)pg/mL；肝静脉血清CXCL9水平分别为320(7.9～51 702)、218(34～23 500)pg/mL；术前及术后门静脉、肝静脉血清CXCL9水平比较P均<0.05。

2.2 预后影响因素分析 生存时间≥293天者与<293天者术前门静脉血清CXCL9水平分别为298(9.9～56 915)、337(16.1～66 995)pg/mL，肝静脉血清CXCL9水平分别为300(7.9～49 611)、342(13.2～51 702)pg/mL，Na+水平分别为134(116～144)、138(117～143) mmol/L；血肌酐水平分别为1.1(0.5～8.2)、1.5(0.8～9.1) mg/dL；尿素氮水平分别为27(1～118)、44(9～225) mg/dL；胆红素水平分别为1.1(0.2～4.6)、1.5(0.6～7.1) mg/dL。术后门静脉压分别为20(12～32)、28(18～48) mmHg。二者以上资料比较P均<0.05；二者其他相关实验室检查资料比较P均>0.05。

将上述有统计学差异的因素纳入多因素Cox回归模型，结果显示，术前门静脉血清CXCL9水平是患者预后的独立影响因素(OR=0.261，95%CI为0.132～0.524，P<0.01)，其他因素不是患者预后的独立影响因素(P均>0.05)。

以TIPS术前门静脉血清CXCL9水平的中位数(400 pg/mL)为阈值，门静脉血清CXCL9≥400 pg/mL者平均生存时间为113天，<400 pg/mL者为941天，二者比较P<0.01。

3 讨论

肝硬化是慢性肝损伤的终末期，门静脉高压为其主要并发症之一，如不及时有效治疗，会给患者生命带来严重威胁。TIPS是经颈静脉-肝静脉穿刺肝内门静脉建立覆膜支架分流道，以此来降低门静脉压力，其用于治疗门静脉高压及其并发症已有二十多年历史，在临床治疗中日渐成熟，临床疗效较为肯定。

CXCL9是趋化因子CXC亚族的一员，在体内主要由IFN-γ刺激的巨噬细胞和神经胶质细胞产生，在体外可由内皮细胞、粒细胞等在IFN-γ和TLR配体协同作用下产生。研究发现，CXCL9与肝纤维化、肝损伤、血管重建及肝硬化并发症等有一定关系[8～11]。CXCL9的释放是肝脏自然细胞(如肝细胞、Kupffer细胞及肝星状细胞)在细胞受到刺激损伤时所作出的应答反应。因此，肝损伤及肝纤维化时肝内CXCL9水平会明显升高[12]。目前的研究多集中在肝内及循环系统CXCL9水平与慢性肝病门静脉高压发生、发展的关系，但其与门静脉高压患者预后的关系鲜见报道。

有研究认为，肝静脉、门静脉血清CXCL9水平较高与肝功能障碍有关，而肝功能障碍可导致门静脉高压等并发症。因此，CXCL9可能与门静脉高压症的并发症有关，如腹水及其严重程度。TIPS术后血清CXCL9水平明显降低，推测CXCL9还可能与肾功能有关。Wong[13]研究发现，肾功能是慢性肝功能衰竭的一个中短期预测因素，TIPS治疗可增加患者有效血容量并改善肾灌注，故术后腹水和肾功能明显改善，同时也提高了CXCL9的肾清除率，故术后门静脉和肝静脉血清CXCL9水平下降。本研究80例患者术后14天门静脉和肝静脉血清CXCL9水平均低于术前；单因素分析发现，术前门静脉和肝静脉血清CXCL9、Na+、血肌酐、尿素氮、胆红素水平以及术后门静脉压等与患者预后可能有关；多因素Cox回归分析发现，TIPS术前门静脉血清CXCL9水平是患者预后的独立影响因素。门静脉血清CXCL9≥400 pg/mL者平均生存时间明显短于<400 pg/mL者。进一步证实TIPS术前门静脉血清CXCL9水平与患者预后有关。

总之，TIPS术前门静脉血清CXCL9水平对乙肝肝硬化门静脉高压患者预后有一定预测价值。

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贵州省科技计划(黔科合SY字[2012]3145号)。

周石(E-mail： 474967582@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.08.022

R657.3

B

1002-266X(2017)08-0070-03

2015-12-09)