瓜蒌-薤白药对治疗心血管及肺部疾病作用机制的研究进展

李晶晶，黄芳，尹强，韩林涛，汪琼

(1湖北中医药大学，武汉430065；2人福医药集团股份公司)

瓜蒌-薤白药对治疗心血管及肺部疾病作用机制的研究进展

李晶晶1，黄芳，尹强2，韩林涛1，汪琼1

(1湖北中医药大学，武汉430065；2人福医药集团股份公司)

瓜蒌-薤白是中医治疗心血管疾病及肺部疾病的经典药对，瓜蒌-薤白药对通过抑制氧自由基介导脂质过氧化反应、减轻心肌细胞凋亡、维持梗死心脏的结构与功能完整性以治疗心肌缺血；通过有效清除氧自由基、下调心肌自噬基因而抑制心肌细胞凋亡以治疗缺血再灌注损伤；通过下调纤维连接蛋白/整合素β1表达、抑制心肌成纤维细胞增殖及胶原合成以抗心肌纤维化；抑制血小板聚集、改善血液流变性；可明显改善高密度脂蛋白构成，防治高脂血症；保护血管内皮功能及增加巨噬细胞脂质吞噬作用以改善动脉粥样硬化。该药对还能纠正抗氧化物酶失衡，降低脂质过氧化反应以治疗缺氧性肺动脉高压；提高肺组织及血清超氧化物歧化酶的活力，抑制肺组织中转化生长因子β1以减轻肺纤维化。

心血管疾病；肺部疾病；瓜蒌；薤白

瓜蒌-薤白是中医治疗心血管疾病的经典药对，首见于《金匮要略》中的胸痹心痛短气病脉证治篇。治疗心血管疾病的名方瓜蒌薤白半夏汤、瓜蒌薤白白酒汤、枳实薤白桂枝汤等，均为该要对临床应用的典范，至今仍指导心血管疾病的临床治疗。瓜蒌味甘、微苦，性寒。长于清热涤痰，宽胸散结。“通胸膈之痹塞”(《本草正义》)，“导痰浊下行，故结胸胸痹，非此不治”(《本草思辨录》)。薤白辛散温通，入肺经而走胸中，“最能通胸中之阳”(《本草思辨录》)，散阴寒之凝滞，为治心血管疾病之要药。二者为伍，涤上焦之痰浊，散阴寒之凝结，宽胸中之痹塞，使痼寒痰滞得解，胸阳得振而平。为治胸阳不振，寒痰湿浊凝滞于胸中之胸痹心痛的最佳组合，在临床上广泛用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死、心律失常、心功能不全、心肌炎等的治疗，尤其对冠心病、心绞痛有显著疗效。现代药理研究表明，瓜蒌能扩张冠状动脉，增加血流量，提高耐缺氧能力。薤白可改善心肌缺氧缺血及缺血再灌注心肌损伤，并可调节血脂、抗动脉粥样硬化、抗氧化及抑制血小板聚集等[1～3]。现对瓜蒌-薤白药对治疗心血管及肺部疾病作用机制的研究进展予以综述，以期为中药配伍理论的深入探讨提供参考。

1 瓜蒌-薤白药对治疗心脏疾病的作用机制

1.1 心肌缺血 心肌缺血时心肌细胞受损，对机体的氧化与抗氧化平衡起重要作用的酶类则会随之发生变化。如血清超氧化物歧化酶(SOD)是心肌天然存在的氧自由基清除剂，是重要的抗氧化酶，SOD水平降低，导致氧自由基堆积，氧自由基转变为羟基自由基，因此SOD活性高低可反映氧自由基清除能力的大小。丙二醛(MDA)是细胞内最重要的脂质过氧化代谢产物，MDA在血浆中的水平能反映心肌细胞脂质过氧化程度及氧自由基活性。乳酸脱氢酶(LDH)存在于多种组织中，当心肌受损时被释放入血，水平升高。肌酸激酶(CK)是临床较为常用的心肌损伤标志物之一。研究发现，与心肌缺血模型大鼠相比，单用瓜蒌、薤白及瓜蒌-薤白药对，缺血0、15、30 min，心电图S-T段均较低，LDH、CK活性及MDA水平降低，SOD活性升高，且瓜蒌-薤白药对以上指标变化更明显[4]。可见单用瓜蒌、薤白及瓜蒌-薤白药对均有缩小心肌梗死范围、保护心肌的作用，但瓜蒌-薤白药对作用更强。有研究以异丙肾上腺素(ISO)制备急性心肌缺血大鼠模型，并给予不同剂量瓜蒌薤白滴丸，结果显示，均能同时改善模型大鼠血浆SOD、MDA及CK水平，且均能改善模型大鼠心肌组织病理学改变[5]。瓜蒌薤白半夏汤加减均可抑制ISO所致大鼠急性心肌缺血心肌细胞内Ca2+含量，降低血清磷酸肌酸激酶(CK-MB)水平和心电图ST段位移，起到类似于Ca2+拮抗剂的心肌保护作用[6]。瓜蒌-薤白药对ISO致慢性心肌缺血损伤亦有保护作用，其机制可能通过清除氧自由基、减轻氧化反应而抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的三个主要信号分子细胞外信号调节激酶、C-Jun氨基端激酶和磷酸化p38蛋白的表达，以减轻心肌缺血损伤[7]。此外，心肌缺血损伤过程中发生了大量心肌细胞凋亡，细胞凋亡基因Bcl-2、Bax、p53基因和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Casepase-3)皆与心肌细胞凋亡密切相关。Bcl-2主要通过阻止细胞色素C从线粒体释放到胞质，抑制Casepase-3激活，继而抑制细胞凋亡；Bax是第一个被分离的Bcl-2同源基因，与Bcl-2功能相反，Bax蛋白与Bcl-2蛋白形成异二聚体而抑制Bcl-2的抗凋亡作用。因此Bcl-2与Bax的比值决定了细胞受诱导刺激后是凋亡还是存活，比值增大意味细胞凋亡进程显著延缓，反之细胞凋亡进程则加速。p53则是抑癌基因，其表达产物对细胞增殖起负性调节作用，同时还可通过调节Bcl-2家族和B基因表达影响细胞凋亡。半胱天冬酶家族与凋亡关系密切，电位差的多数形态变化是细胞中半胱天冬酶特异性活化结果，是引起细胞凋亡的直接效应物，特异性水解底物蛋白以致染色体凝聚，最终引起细胞凋亡。凋亡效应因子在多种细胞凋亡时活化，作为效应在Caspase凋亡结果转导中起重要作用。Casepase-3主要通过两条途径激活，继而使其他逐级激活，引发半胱天冬酶的级联放大反应，从而引起细胞凋亡。加味瓜蒌薤白汤治疗心肌缺血的作用机制与抑制p53、Casepase-3表达，调节Bcl-2/Bax表达，抑制心肌细胞凋亡有关[8]。瓜蒌薤白汤由瓜蒌、薤白和适量白酒组成，研究显示其正丁醇萃取部位可显著抑制ISO所致乳鼠心肌细胞凋亡，并可降低凋亡调控基因Fas/Fas配基(Fas-L)的表达。Fas是一种触发凋亡蛋白，其与Fas-L及Fas抗体可相互作用，进而导致表达Fas的细胞发生凋亡。瓜蒌薤白汤对ISO诱导的大鼠心肌细胞凋亡有明显的抑制作用，其作用机制可能是下调Fas/Fas-L表达以保护受损的心肌细胞[9]。Wnt信号通路分布于心脏，可调节心脏的发育与生长。Wnt中β-链蛋白(β-catenin) 对心肌梗死区细胞黏附，亦即对梗死心脏维持心室壁的完整性起重要作用；β-catenin亦可防治梗死区的膨胀和扩张，有助于心功能的维持。瓜蒌薤白半夏汤可干预β-catenin的表达，虽未看到显著加强梗死后心肌细胞黏附及促进相关细胞增殖、迁移的作用，但适当延长大鼠灌服中药的时间，或许可观察瓜蒌-薤白药对促进心肌梗死后心肌修复的作用机制[10]。

1.2 缺血再灌注损伤 氧自由基介导脂质过氧化反应，在心肌缺血和缺血再灌注损伤过程中发挥重要作用。因此，有效清除氧自由基是保护缺血心肌和预防再灌注损伤的重要手段。瓜蒌薤白白酒汤对心肌缺血再灌注损伤家兔有一定保护作用，其机制可能与抑制MDA生成有关[11]。瓜蒌薤白半夏汤能抑制心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌细胞的凋亡，该作用可能与上调心肌Bcl-2、下调心肌Bax表达有关[12]。瓜蒌-薤白抵抗心肌缺血再灌注损伤的作用，与其降低血清LDH、CK-MB、MDA水平，升高血清SOD水平，改善血流动力学有关。另有研究发现，瓜蒌薤白白酒汤还能降低心肌缺血再灌注损伤家兔的血清中一氧化氮(NO)含量，抑制血清中一氧化氮合酶(NOS)活性[13]。此外，自噬对于维持机体稳态、对抗外界环境变化、应激和炎症反应具有重要作用，自噬出现过表达或应激和炎性反应强烈，自噬的保护作用就会转化为自噬性细胞死亡或凋亡。心肌缺血的本质是血供不足以致营养物质缺乏，因此自噬可以被缺血诱导，而且再灌注过程会促进自噬体的形成。心脏再灌注阶段中，氧化应激、线粒体损伤及炎症反应则可使自噬过度激活，从而过度降解重要蛋白和细胞器，诱导细胞发生不可逆死亡。自噬基因Beclin-1是调节细胞自噬过程的关键基因，其表达水平一定程度上反映了自噬的活性。LC3是自噬标志性蛋白，在细胞自噬过程中分为LC3 Ⅰ、LC3 Ⅱ两个亚型，应激情况下LC3Ⅱ与LC3Ⅰ的比值可反映自噬被激活程度。研究表明瓜蒌薤白半夏汤在降低心肌缺血再灌注损伤大鼠血清CK、LDH水平同时，还能下调心肌自噬基因Beclin-1、LC3Ⅱ、促凋亡蛋白Bax表达及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ水平。说明瓜蒌薤白半夏汤能通过抑制自噬而抑制心肌细胞凋亡，保护心肌[14]。

1.3 心肌纤维化 研究表明，瓜蒌薤白半夏汤能抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌纤维化，其作用机制可能与下调纤维连接蛋白/整合素β1表达，进一步抑制该通路活化后介导的心肌纤维化病理反应有关[15]。有研究构建新生大鼠离体心肌成纤维细胞纤维化模型，发现瓜蒌薤白半夏汤含药血清可改善心肌细胞纤维化程度，其作用机制可能通过抑制心肌成纤维细胞增殖、DNA及胶原合成而实现[16]。

1.4 其他 瓜蒌薤白醇提取物和水提取物对离体豚鼠心脏均具有明显的抗心肌缺氧、扩冠作用，且均可抑制由腺苷二磷酸钠(ADP)诱导的血小板聚集[17]。亦有研究表明，加味瓜蒌薤白汤可增强小鼠常压耐缺氧能力，降低过氧化脂质(LPO)，显著降低全血的低切黏度、还原黏度、红细胞聚集指数和硬化指数，在一定程度上改善心肌缺血，主要通过改善血液流变性、抗脂质过氧化及其增强耐缺氧能力来实现[18]。

2 瓜蒌-薤白药对治疗血管疾病的作用机制

2.1 高脂血症 研究表明，以胆固醇和甲基硫氧嘧啶片制作高血脂模型，瓜蒌、薤白单用及配伍用药后血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、动脉硬化指数降低，且二者配伍作用更强；高密度脂蛋白胆固醇升高不明显，却能显著升高高密度脂蛋白胆固醇亚组分2(HDL-2)水平[19]。即瓜蒌、薤白单用及配伍用药虽不能整体提高高密度脂蛋白(HDL)水平，却能明显改善HDL构成，对防治高脂血症具有重要意义。

2.2 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理特征，血管内皮分泌NO合成降低、NOS表达减少等内皮功能紊乱，生物学作用减弱，血管舒缩功能异常，对缩血管物质的反应增加，内皮依赖性舒张功能下降。对于高脂模型所致动脉粥样硬化，瓜蒌薤白类方治疗后大鼠与模型大鼠相比，血浆NO、NOS水平明显升高，ET-1水平明显降低,差异有统计学意义，从而保护血管内皮功能，改善动脉粥样硬化[20]。研究发现，瓜蒌薤白半夏汤对于大鼠离体血管具有舒张作用，且此作用具有内皮依赖性，机制主要与刺激血管内皮释放NO、前列环素的内皮NO-环磷鸟苷途径和环氧合酶途径有关[21]。心血管疾病的发生不仅与内皮细胞的损伤有关，还涉及平滑肌细胞增殖、巨噬细胞泡沫化以及二者与内皮细胞相互作用等因素。受损的内皮细胞分泌炎症因子，诱导血液中单核细胞向内皮下趋化并转化为巨噬细胞。经特异受体介导的胞吞作用，巨噬细胞蓄积脂质而转变为泡沫细胞，是动脉粥样硬化的特征性病理之一。研究[22]表明，采用佛波酯(PMA)诱导人白血病单核细胞(THP-1)为巨噬细胞，经氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)处理建立动脉粥样硬化泡沫细胞模型，以瓜蒌薤白半夏汤含药血清超滤成分作用于该泡沫细胞模型，可增加泡沫化，但未见显著抗凋亡作用，认为瓜蒌薤白半夏汤的抗动脉粥样硬化作用与增加巨噬细胞脂质吞噬作用相关。

3 瓜蒌-薤白药对治疗肺部疾病的作用机制

3.1 缺氧性肺动脉高压 慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压患者，临床表现为咳喘、胸闷，与瓜蒌薤白半夏汤主治心血管疾病的主症相似。研究[23]表明，瓜蒌薤白半夏汤注射液可升高常压缺氧性肺动脉高压大鼠血清过氧化氢酶、全血谷胱甘肽过氧化物酶水平，降低LPO水平。可见瓜蒌薤白半夏汤明显纠正了抗氧化物酶失衡，降低了脂质过氧化反应。

3.2 肺纤维化 肺纤维化患者以进行性呼吸困难为主要临床表现，并可发生咳嗽，部分患者伴胸痛，亦与瓜蒌-薤白所治疗主证相似。瓜蒌薤白汤具有维护肺泡和毛细血管基底膜结构和功能的完整，阻止胶原合成、沉积等作用。有研究用平阳霉素致大鼠肺纤维化，经瓜蒌薤白汤注射液治疗后大鼠肺泡炎症及纤维化程度明显减轻，支气管肺泡灌洗液中层黏连蛋白、Ⅲ型前胶原含量降低(P均lt;0.01)[24]。进一步研究发现，瓜蒌薤白汤能明显提高肺纤维化大鼠肺组织及血清中SOD的活力，抑制肺组织中转化生长因子β1，从而达到减轻肺纤维化的作用[25，26]。

目前研究只能在一定程度上探索各方药的药理作用机制，研究思路多较局限，靶点往往较单一，对于整体、系统地揭示不同通阳方药实现作用的途径缺乏指导意义。从宏观角度针对通阳法及其代表方药揭示中医通阳理论科学涵义的研究体系亟待建立。瓜蒌-薤白是豁痰通阳法的代表性药对，对其作用机制进行探讨，可提高对豁痰通阳法的理论认识。张仲景以薤白、桂枝、附子、乌头等药物通阳宣痹的同时，多配伍苦杏仁以宣降肺气化水饮，或配伍栝蒌、半夏以化痰饮，或配伍茯苓、薏苡仁以健脾利水渗湿。豁痰通阳、利水通阳、芳香化浊通阳等法，目前已成为临床治疗心血管疾病的重要治法之一。肺与心同居上焦，心主一身之血脉，而肺主一身之气，心肺相合以气促血行，而气欲通达全身，必贯注于血脉之中，可见心肺两脏相互依存。肺主宣发肃降，朝百脉以助心行血。“肺为贮痰之器”，若肺被痰阻气滞而不能“朝百脉”，心脉受累致使血行不畅，则发为心痛。心与脾胃在解剖上相近，在生理病理上亦密切相连。脾喜燥恶湿，脾土虚弱不能制湿，则湿浊内生；胸为清阳之府，浊阴上阻于胸中，致胸阳闭塞不通，血脉运行不畅而为胸痹。脾主运化，若脾虚不能运化水谷，精微无法运输周身，亦可使心失所养以致心痛[27]。瓜蒌-薤白可广泛应用于现代医学的冠心病心绞痛、肺心病、阻塞性肺疾病、心律失常、高脂血症、神经官能症、病毒性心肌炎、慢性胃炎等多种疾病的治疗之中[28]。而目前研究涉及对心肌缺血及缺血再灌注损伤的保护作用、抑制心肌纤维化、对血液流变学的影响、改善血管内皮功能等心血管系统方面，切入点比较分散，不集中，研究仍有一定局限性，不能阐释药对对心与肺、心与脾的整体影响，不能完全反映中药治疗疾病“多成分、多途径、多靶点”的整体效应与作用机制。亟待从系统角度诠释中药瓜蒌-薤白多靶点、平衡调理、标本兼治的深入研究，为研究通阳药治疗胸痹提供新的思路和有效解决途径。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.035

R714.252；R563

A

1002-266X(2017)41-0106-04

国家自然科学基金青年项目(81641188)；国家自然科学基金面上项目(81470178)。

黄芳(E-mail：632559726@qq.com)

2017-07-12)