氰基丙烯酸酯类组织粘合剂临床应用进展研究

北京市医疗器械检验所（101111）姜洪霞 黄永富 岳卫华

组织粘合剂是指预期用于闭合创面（手术的或外伤的）或封堵体液泄漏的化合物或系统，又称为医用胶，在我国作为Ⅲ类医疗器械管理。1958年，美国Eastman Kodark公司首先研发成功α-氰基丙烯酸酯胶粘剂（简称CA）Eastman 910并推向市场[1]，它的出现为组织修复提供了一种新的方法。这种技术有传统缝合术无法比拟的优点，可在有效抗菌、消炎的同时，达到止血的效果，更重要的是可以减少麻醉剂的使用，缩短手术时间，避免术后缝线的排斥反应，降低术后感染的风险。1959年，这种产品开始工业化生产。1963年，日本厚生省批准α-氰基丙烯酸乙/正丁酯作为牙科用胶及外科手术用胶。1972年，FDA批准了α-氰基丙烯酸丁酯的使用，之后德国也相继出现了用于体表和栓塞的α-氰基丙烯酸正丁酯（504）。

我国第一代医用胶是1969年上海信谊药厂生产的α-氰基丙烯酸正丁酯（504），之后陕西省首先将其用于输卵管粘堵绝育手术中[2]。但是由于单体聚合速度过快，不利于医生操作，同时也不能满足临床使用中所需粘度、显影等需求，因此，1978年田霞[3]等人对其进行了改性，研发出既能满足临床需求，又具有优异生物相容性的508系列17个品种组织粘合剂，1997年，医用胶被正式列入国家医疗器械产品目录中。随着临床应用需求量的增加，组织粘合剂逐渐在骨科、牙科领域也得到了快速的发展。

目前市场上的组织粘合剂按照用途来分类，主要有软组织用粘合剂、牙科用粘合剂和骨科用粘合剂，从材料性质可分为化学粘合剂和生物粘合剂。化学粘合剂有氰基丙烯酸酯类粘合剂、聚氨酯类粘合剂、琥珀亚酰胺酯类粘合剂和有机硅系粘合剂等；生物粘合剂有纤维蛋白粘合剂和贻贝蛋白粘合剂等[4]。已经进入临床应用阶段的组织粘合剂大部分属于氰基丙烯酸酯类，这种粘合剂以其可迅速胶接生物组织的性能，在临床上得到了广泛的应用，占据了大部分的市场份额。

1 作用机理及基本特性

1.1 作用机理 氰基丙烯酸酯粘合剂是发现最早且应用最广的组织粘合剂，具有室温固化、固化速度快、粘合力强等特点。其结构式为：NC—CH=CH—COOR，其中R为1～16个碳原子的直链或带支链的烷基、芳基、烷氧基、环烷基等。单体结构中碳原子位置上连接着极性基团：—CN、—COOR，该极性基团的存在产生了诱导效应，导致β位的碳原子具有很强的吸电性，遇到水、醇等弱盐极性物质便会迅速发生阴离子聚合，使双键电子云密度降低，同时使聚合体形成多极性中心，瞬间聚合。在粘合剂由液态变为固态的同时，也作为粘接媒介，将破损的组织粘合起来。由于生物体中蛋白质是各种细胞的基础物质，是氨基酸的线型聚合物，首尾由—NH2及—COOH组成。氰基丙烯酸单体在这类有机胺的催化下常温即可快速固化，而且体内的水分和组织液也会加速这种固化反应，因此当氰基丙烯酸酯用于生物体组织时会迅速聚合而起到粘接作用。

1.2 基本特性 氰基丙烯酸酯粘合剂既要保证缝合止血效果，同时也要利于组织修复，具备以下特点：①操作简便快捷，被粘接表面无需特殊处理，无需外加条件（催化剂、加热等）即可快速固化，手术时间短，减轻病人痛苦；②不需要使用缝线、缝钉等，避免异物反应，使用量较少，对于一些缝线无法缝合的小伤口也可以起到很好的粘合效果；③该类粘合剂固化后无色透明，之后自行脱落，与缝合后的疤痕相比外形更为美观；④粘合剂本身无菌，且对11种微生物[3]（金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、四联球菌、溶血性链球菌、甲性链球菌、肝炎双球菌、大肠杆菌、变性杆菌、枯草杆菌、绿脓杆菌、酵母菌）具有抑菌作用，在止血的同时，也可以抑制微生物的生长，避免感染；⑤化学性能稳定，并具有良好的生物相容性。

2 临床应用现状

2.1 表皮皮肤粘合 瘢痕是人体创伤修复过程中的必然产物，也是机体修复创伤的最终结果[5]。表皮皮肤破损修复中，最重要的是减少瘢痕的产生，但是传统缝合术中缝线拆除之后都会留有切割皮肤的痕迹，粘合剂的使用则使这一问题得到了解决。刘晓颖等人[6]在面颈部整形外科手术中采用氰基丙烯酸酯类粘合剂代替手术缝线来粘合表皮，对切口张力不大、切口无渗血的伤口采用直接涂抹表皮的方法，术中、术后均未出现切口崩开现象，术后9个月后切口愈合满意，瘢痕仅为一条切口处细线，效果突出。另外，更多临床数据显示[7]，氰基丙烯酸酯类粘合剂对手术切口或外伤切口有良好的粘合作用，且不需换药、拆线，组织反应小，无针眼，且能降低医生工作强度，已被广泛应用。

2.2 眼科手术中的应用 氰基丙烯酸酯类粘合剂在眼睑成形术中的使用，可减少缝线带来的粟粒疹、肉芽肿和缝线囊肿等并发症，对伤口还有粘合、止血、抑菌作用[7]，Veloudios等[8]比较猪上下睑成形手术的皮肤切口时用氰基丙烯酸粘合剂与6-0号尼龙缝线对比，结果证实短期内两者效果相似，但就长期粘合效果来说，粘合剂的效果明显优于缝线，且对伤口的愈合无毒性作用。氰基丙烯酸酯类粘合剂用于眼科实验和临床主要可归为以下三类：①用于外伤伤口、变性穿通的粘合以及用于眼球感染、溃疡等。②用于粘合手术切口及处理术后并发症。③粘合异体材料及其他。氰基丙烯酸酯类胶粘剂在眼科的应用以角膜疾病方面最为广泛，在穿透性角膜移植术中，氰基丙烯酸酯类粘合剂也被证实可以有效粘合创口，而不会出现缝合术中因缝线松弛引发的持续漏水现象[9]。

2.3 骨科手术中的应用 氰基丙烯酸酯类粘合剂在骨科手术中主要用于粘接固定，能够克服外固定和金属内固定手术复杂且易发生感染的问题。数据证实，氰基丙烯酸酯类粘合剂用于粘接人胫骨时，在粘接24h时进行拉伸试验，可以达到接近6MPa的强度[10][11]，强度高于其他粘合剂。在临床应用中，非负重骨的骨折手术更适合用氰基丙烯酸酯类粘合剂来固定，既能够减少手术后外固定的时间，又不会影响骨折愈合。

2.4 胸腔手术中的应用 开胸手术中因炎症粘连、瘤体过大及血运丰富和某些部位的损伤出血，其处理从来都是胸外科医生的一大难题。由于氰基丙烯酸酯具有快速凝固的特性，在出血量较大的外科手术中，可以与止血海绵进行配合，在其与微量水分、血液、组织液混合后数十秒钟内，在创面固化成网状膜，使血液凝固，并产生较大的胶结强度，以达到封闭创面及粘合组织的目的，对解决缝合术难以奏效的广泛渗血、泄漏、瘘管微小间隙创面等有效，达到手术止血、防漏、粘合的良好效果，几乎无不良反应。

2.5 栓塞、封闭血管 氰基丙烯酸酯类粘合剂国内最初是应用于输卵管粘堵绝育，利用其易聚合、易与血液和组织迅速凝固的特点，可以粘堵输卵管起到绝育的效果。之后发展成用来做各种漏口的栓塞剂，可以封闭小血管出血或渗血及癌细胞脱落，起到立即封闭及防治癌转移作用，而在涂抹或栓塞管腔时，可以在3～5个月降解吸收排除体外[3]。

理想的组织粘合剂应该具备以下条件[12][13]：①在有水和组织液的条件下也能进行胶接；②常温常压下能与组织快速胶接；③在固化的同时，能与组织产生较大胶接强度；④不显示毒性、不致突变、不致畸、不致癌；⑤不妨碍生物体组织的自身愈合；⑥本身无菌且能抑菌；⑦固化后胶体具弹性或韧性；⑧呈单组分液态或糊状，不含非水溶剂；⑨在组织内可逐渐降解吸收、排泄；⑩常温下易于储存，用前不需要调配。

目前虽然氰基丙烯酸酯类粘合剂发展已日渐成熟，但完全符合上述要求的粘合剂还有待研发。

3 研究新进展

粘合剂具备粘合功能的重要指标便是其粘接强度的高低，理想的医用胶应具有良好的黏合强度及持久性，黏合部分具有一定的弹性和韧性，但目前医用胶黏剂存在柔韧性不足[14][15]、储存期短、易发生凝固[15]等缺点，因此更多学者关注于提高黏结强度以及固化后的柔韧性，刘诗滦等[16]选用羧基化多壁碳纳米管和多壁碳纳米管两种纳米材料对氰基丙烯酸酯类粘合剂进行改性，并进行改性前后拉伸剪切强度和玻璃化转化温度的对比测试，结果显示，纳米材料由于粒径小、表面积大，与聚合物材料复合后，与基体材料间有很强的结合力，不仅能提高材料的刚性和硬度，还可起到增强、增韧效果，纳米材料的加入可有效改善胶黏剂的拉伸强度并提高其柔性与韧性。

粘合剂存在的另一问题是聚合速度过快，黏结强度过大，在实际应用时中会由于过快聚合而影响手术进行，储存期短易发生凝固，这就需要加入适当的调节剂和稳定剂来改性，Tajima等以大于6个碳原子的脂肪族羧酸酯或脂肪族醇作为改性剂，制备了黏合性较低的α-氰基丙烯酸酯胶黏剂，延长了固化时间，降低了黏合力，有利于减少不必要的皮肤粘连，张雷等也通过加入适当的调节剂，延长了固化时间和调整黏性，可以满足更多的临床需要。

4 结束语

安全性和有效性是医疗器械质量控制的最终目标。具有高风险性的氰基丙烯酸酯类粘合剂，从其原材料的质量到加入的调节剂、稳定剂，都可能影响终产品的安全性和有效性，所以应进行严格控制。依据国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心2015年发布的《α-氰基丙烯酸酯酯类医用粘合剂产品注册申报资料指导原则》，该类产品需要控制以下性能指标：物理参数需要考虑粘度、固化时间以及聚合热等，当产品用作软组织手术粘合或密封时，还需考虑其组织粘合强度。这些性能可通过搭接-剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度、拉伸强度和伤口闭合强度等方法来评价，具体测试方法可参考YY/T 0729《组织粘合剂粘接性能试验方法》系列标准。

化学性能需考虑酸碱度、重金属含量、不期望物质、固化后单体残留量以及降解特性等。α-氰基丙烯酸酯粘合材料可经水解降解成甲醛、小寡聚体及其他降解产物，其降解特性会直接影响产品的粘合性能和生物相容性，所以在前期的产品研发以及后期的质量控制都应考虑进行体内及体外的降解性能研究和测试。

生物相容性主要根据产品与人体接触部位、接触方式及接触时间，按GB/T 16886.1标准的规定要求进行评价。

此外，还应监测产品的含水量、粘度、颜色、无菌性等参数，以及进行稳定性研究，以确保在有效期内可正常使用。

氰基丙烯酸酯类组织粘合剂行业发展较迅速，产品种类较多，但是在临床应用中由于其风险还并未完全被控制，仍出现一些不良反应，加强这类产品质量控制和市场监督是非常有必要的。