国家食药监总局通报的飞行检查案例分析对药品研制现场核查关注点的启发

北京市药品审评中心（100061）马书章 赵杨 王旖旎 焦立功

药品注册研制现场核查是药品注册的重要环节，是药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。GMP飞行检查是对药品生产企业跟踪检查的一种形式，其重点检查对象是涉嫌违反药品GMP或有不良行为记录的药品生产企业。近2年来，总局加大了GMP飞行检查的频次和对检查结果的通报力度，飞行检查已成为常态。因其具备保密性、突然性等特点，更易暴露出药品生产企业存在的种种问题。虽然药品注册研制现场核查与飞行检查的性质、特点不尽相同，但两者对药品生产过程、检验记录、数据资料的基本要求有共通之处。

2017年5月11日国家食药监总局发布了《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》（征求意见稿），其中要求“落实从研发到使用全过程检查责任”，检查过程中发现数据不真实、不完整、不可溯源的，应及时采取风险控制措施并依法规予以行政处罚；涉嫌犯罪的，移交公安机关，追究刑事责任。

本文通过对截至2017年5月份国家食药监总局通报的对药品生产企业进行的飞行检查案例进行客观分析，梳理出与药品注册研制现场核查存在共性的问题，希望能为药品注册研制现场核查提供参考和借鉴。

1 真实性问题

1.1 批生产记录不真实 在所统计的54例检查通报中涉及批生产记录不真实的共19例，主要问题集中在以下几个方面：生产设备与生产规模不匹配；生产记录中个别操作人员签字时间节点与企业考勤表上登记的出勤时间不一致；部分煅制产品运行记录与批生产记录上详细生产时间不一致；批记录显示的投料量总和超出反应罐的实际标示容积；操作人员的签名字样出现3种完全不同的笔迹，造假痕迹明显；生产记录，均非操作人员本人填写；企业提供的财务发票显示，相关药材的购入量与药材入库量、生产投料量相差较大；稳定性考察留样数减去考察用量后剩余数跟实际数量不符。

对于药品注册申请而言，基于注册申报要求而试制的样品不能进行上市销售，为降低成本，研制单位在样品试制时压缩批量，而在申报资料中又进行谎报。因此核查人员在对样品试制进行核查时，需全面考虑原辅料采购量、采购发票时间、请验时间、检验报告、出入库记录、批生产记录涉及的人员、时间、设备等多个因素间能否相互印证并符合逻辑。

1.2 检验记录不真实或检验数据可靠性存疑 在所统计的54例检查通报中涉及检验记录不真实或数据可靠性存疑的共28例。主要问题集中在以下几个方面：企业不具备某些检验项目的检测条件，且未见委托检验协议，而企业检验报告书显示进行了全检；检验记录人员签字时间早于其入职时间；检验报告书中检验人、复核人签名涉嫌造假；在检验记录中发现存在修改进样时间现象；同一台液相色谱仪上的连续两次进样时间的间隔短于每针进样的运行时间；液相图谱的打印时间早于进样时间；日志浏览器中的多项原始数据未能找到相应的图谱文件；存在修改系统时间、删除数据等数据可靠性问题。

一直以来，药品研发过程中，由于时间成本、经济成本、人力成本等因素，数据完整性并未受到研发机构的重视，甚至有些数据被伪造、篡改或者选择性使用。近年来，飞行检查中实验室管理的严重缺陷被越来越多发现，数据完整性问题也渐渐成为监管焦点。

数据完整性不仅仅要求数据在形式上的完整，更要求数据的准确性和可靠性。表面上看，目前数据完整性对实施 GMP 的药品生产企业影响最大，但实际上，其理念应贯穿于药品从研发到生产的整个生命周期。

在药品研制环节，我国发布过相关要求，如药品审评中心 2009 年 5月 25 日发布《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）》。

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