妊娠剧吐合并妊娠甲亢综合征对D-二聚体的影响

王志坚, 程 莱, 杨美芳

(江苏盛泽医院/江苏省人民医院分院 妇产科, 江苏 苏州, 215228)

妊娠剧吐合并妊娠甲亢综合征对D-二聚体的影响

王志坚, 程 莱, 杨美芳

(江苏盛泽医院/江苏省人民医院分院 妇产科, 江苏 苏州, 215228)

妊娠剧吐; 妊娠甲亢综合征; 静脉血栓栓塞; D-二聚体

静脉血栓栓塞(VTE)已成为孕产妇死亡的首要原因, D-二聚体是反映体内高凝状态和继发纤溶亢进的标记物，对VTE具有预测作用。在妊娠早期的常见并发症中，妊娠剧吐是VTE发生的危险因素之一，妊娠剧吐时多发生妊娠甲亢综合征(SGH)。本文探讨妊娠剧吐合并SGH对D-二聚体的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本科2014年1月—2016年6月因妊娠剧吐入院的单胎妊娠女性105例，通过末次月经和孕早期超声确定停经时间，根据甲状腺功能检测及随访结果，将其分为妊娠剧吐合并SGH组(研究组)25例和妊娠剧吐甲状腺功能正常组(对照组)80例。妊娠剧吐诊断标准[1]: 妊娠早期孕妇出现严重持续的恶心、呕吐伴体质量较妊娠前下降5%以上、脱水、水电解质失衡、酮症甚至酸中毒，入院时尿酮体≥(2+)。排除合并消化道溃疡、胆囊炎、胃肠炎、肝炎、胰腺炎、尿路感染及神经系统方面疾病等患者。

SGH诊断标准[2]: ① 妊娠早期发生甲亢; ② 促甲状腺素(TSH)受抑制伴随游离甲状腺素(FT4)水平的升高; ③ 无Graves病的临床特征; ④ 无明显的甲亢表现; ⑤ 甲状腺自身抗体阴性; ⑥ 4～6周后复测甲状腺功能正常。排除标准: ① 既往有VTE史和家族性VTE史; ②既往有凝血功能异常、血栓形成倾向者; ③ 接受过抗凝治疗; ④ 有糖尿病、高血压、系统性红斑狼疮、肝或肾疾病等内科疾病者; ⑤ 有甲状腺疾病史。

1.2 方法

妊娠剧吐孕妇入院后空腹抽肘静脉血，测定D-二聚体水平和甲状腺功能。甲状腺功能检测使用罗氏生化试剂盒(罗氏公司，德国)，参考值为游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)2～4.4 pg/mL, 游离甲状腺素(FT4)9.3～17 pg/mL, 甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)0～34 IU/m, 甲状腺球蛋白抗体(TgAb)0～115 IU/mL, 促甲状腺激素受体抗体(TRAb)<1.75 IU/L, TSH参考值采用美国甲状腺学会[3]推荐的孕早期0.1～2.5 mU/L。

2 结 果

研究组年龄(25.32±4.36)岁，孕周(9.3±2.4)周; 对照组年龄(25.94±4.05)岁，孕周(9.6±2.2)周，差异无统计学意义(P>0.05)。研究组FT3、FT4依次为(5.92±4.45)、(30.97±19.48) pg/mL, 均显著高于对照组的(2.97±0.43)、(14.46±2.32) pg/mL (P<0.001); 研究组TSH为(0.03 ± 0.03) mU/L, 显著低于对照组的(0.94±0.66) mU/L(P<0.001); 以非孕期D-二聚体正常参考值<0.5 mg/L作为标准，研究组中D-二聚体>0.5 mg/L者为17例(68%), 而对照组为25例(31%), 差异有统计学意义(χ2=10.72,P=0.001)。研究组D-二聚体为(0.72±0.63) mg/L, 显著高于对照组的(0.49±0.34) mg/L (t=2.28,P=0.025)。

3 讨 论

由于采取针对产后出血的积极预防措施, VTE已成为孕产妇死亡的首要原因[4], 对VTE研究越来越受到重视。VTE由深静脉血栓形成(DVT)和肺动脉栓塞(PE)组成，大约80%的妊娠期VTE是独立发生的DVT, 其余20%的VTE为PE或DVT和PE同时发生[5]。VTE明确诊断的主要方法包括血管加压超声成像、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)及超声心动图等，这些检查方法相对复杂繁琐和费用偏高，无法用于VTE的早期和普遍筛查。D-二聚体是纤维蛋白原活化后，形成的交联纤维蛋白被纤维酶降解的特异性产物，是反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进的分子标记物[6]，在非妊娠人群, D-二聚体诊断VTE具有100%敏感性和100%阴性预测值，使用D-二聚体筛查VTE具有客观、便捷、非侵入性、安全等优点，其阴性可用于VTE的排除，阳性时，再行超声、CT等进一步检查来确诊，从而减低不必要医疗资源浪费[5, 7-8]。

妊娠期D-二聚体含量呈生理性增加，并且随着妊娠周期的进展而逐渐上升[9]。Wang M[10]研究发现，若以非孕期D-二聚体正常参考值(<0.5 mg/L)作为标准, 14.78%无并发症的妊娠早期女性的D-二聚体浓度高于0.5 mg/L, 在妊娠中期和晚期分别为70.82%和95.94%。研究[8, 11-14]认为，虽然D-二聚体在妊娠期呈生理性升高，若是选择合适的cut-off值，D-二聚体对妊娠期VTE诊断也具有极高的敏感性和阴性预测值，可用于妊娠期VTE诊断和排除。Kovac M[8]通过前瞻性研究发现，在孕早期(8～12周)、孕中期(22～24周)和孕晚期(32～34周)行D-二聚体检测，若分别以286 ng/mL、457 ng/mL和644 ng/mL作为VTE诊断的cut-off值, D-二聚体对VTE诊断的敏感性和阴性预测值均为100%, D-二聚体持续异常升高，意味着VTE的形成发展过程。Kawaguchi S[15]对1185例孕妇进行回顾性分析发现, 9例孕妇D-二聚体≥ 14 lg/mL, 其中3例发生VTE(1例DVT和2例PT), 当D-二聚体≤ 14 lg/mL时，其余1 176例孕妇均无VTE发生，认为D-二聚体的升高对VTE起到预测作用，选取一定cut-off值的D-二聚体能够筛查孕妇有无VTE, 通过D-二聚体的升高，可找到VTE发生的高危人群。W. -S. CHAN[11]对249例怀疑DVT孕妇行血管加压超声诊断，同时运用5种商业检测方法检测D-二聚体，比较不同检测方法的差别，发现DVT孕妇D-二聚体水平要显著高于非DVT孕妇(P<0.01), 且这5种D-二聚体商业检测法对DVT的阴性预测值均在98%以上，其中Asserachrome和Innovance 检测法检测D-二聚体对DVT诊断的敏感性和阴性预测值均为100%, 故该研究也认为，虽然D-二聚体在妊娠期可有数倍的升高，但是选择合适的cut-off值后，对DVT可以进行安全有效的排除，不担心对其漏诊。

妊娠剧吐是孕早期常见的并发症，可能与患者高水平人绒毛膜促性腺激素(HCG)有关[16]。HCG和TSH由相同的α亚基和特异性的β亚基组成，具有相似的三维结构，且HCG受体和TSH受体具有显著的同源性，使得HCG具有与TSH受体结合并刺激甲状腺激素分泌的作用，从而导致甲状腺功能亢进[17]。妊娠剧吐时出现的甲状腺功能亢进，多为HCG异常分泌所致的SGH[18], SGH也称之为妊娠一过性甲亢，其特点是无明显的甲亢症状，甲状腺自身抗体阴性，随着妊娠的进展, SGH会逐渐缓解，一般到孕14～18周，甲状腺素即可恢复到正常水平。系统性回顾研究[19]发现，12.4%～21.9%的妊娠期VTE发生在妊娠早期，在妊娠早期并发症中，妊娠剧吐是VTE发生的常见危险因素之一[20]。丹麦学者[4]对1995—2009年全国范围内130万例妊娠女性VTE发生情况研究发现，在孕早期，妊娠剧吐会增加VTE的发生，发生率为1.52‰, 明显要高于非妊娠剧吐孕妇0.63‰的发生率，其相对危险度RR值为2.5 (95% CI为1.4～4.5)。Sultan AA[21]荟萃分析也得出类似的结果，认为妊娠剧吐发生VTE的相对危险度RR值也为2.5 (95% CI为2.0～3.2), 若妊娠剧吐不断加重，出现严重脱水、水电解质及酸碱失衡时, RR值可达 4.9 (95% CI为4.1～5.9), 故在2015 年RCOG(英国皇家妇产科医师学院)的《降低妊娠及产褥期静脉血栓栓塞的风险指南》[22]中提出: 妊娠剧吐期间VTE风险增加，可在妊娠剧吐期间予以低分子肝素预防血栓治疗，直至妊娠剧吐症状消失(推荐级别C级)。

虽然上述的研究认为妊娠剧吐会增加妊娠早期VTE风险，但其内在机制并不明确，对于妊娠剧吐患者中哪些人群更易发生VTE及妊娠剧吐合并SGH时是否会进一步增加VTE发生风险，尚无相关的研究报道。鉴于D-二聚体对VTE具有预测作用，本研究通过对妊娠剧吐患者D-二聚体的测量，若以非孕期D-二聚体正常参考值<0.5 mg/L作为标准，发现妊娠剧吐合并SGH时, D-二聚体异常上升率(68%)显著升高于甲状腺功能正常组(31%), D-二聚体的浓度为(0.72 ± 0.63 ) mg/L, 显著高于甲状腺功能正常组(0.49±0.34) mg/L, 且SGH时的D-二聚体的浓度平均值已超过正常人群参考值0.5 mg/L的范围，说明在SGH时，更易出现D-二聚体异常升高, SGH人群可能是妊娠剧吐患者中发生VTE更高危人群，应予以关注和重视。

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2017-05-17

杨美芳

R 714.25

A

1672-2353(2017)21-221-02

10.7619/jcmp.201721092