肠道菌群失调与慢性肝病

刘 华,苟小军,曹健美

肠道菌群失调与慢性肝病

刘 华1,苟小军2*,曹健美3

肠道菌群是机体内环境中不可缺少的组成部分,肠道菌群的动态平衡对维持机体的健康有着重要的作用。当某种因素致使机体内、外环境发生变化时,便会打破肠道菌群的动态平衡,引起机体的肠道菌群失调,进而促进各种慢性肝病的发生与发展,而慢性肝病也可加重肠道菌群的失调,两者相互影响、互为因果。应用益生菌治疗能够调节紊乱的肠道菌群,改善患者的临床症状,从而为治疗慢性肝病带来新的希望。

肠道菌群失调;慢性肝病;慢性乙型病毒性肝炎;非酒精性脂肪性肝病;肝硬化;酒精性肝病;肝衰竭

0 引言

中国是一个肝病大国,我国慢性乙肝病毒感染者多达9 300万人以上,慢性肝炎、脂肪肝、肝炎肝硬化及原发性肝癌等肝病,已严重威胁到人类健康[1]。肠道菌群对肝脏的炎症反应及纤维化进程有重要的影响,能进一步恶化肝功能,使肝脏损害加重[2]。因此,慢性肝病与肠道菌群的相互关系引起人们的关注,促使学者研究肠道菌群在慢性肝病发病过程中的作用。本文就肠道菌群失调与慢性肝病的关系作一综述。

1 肠道菌群的概念与作用

人体肠道是一个庞大且复杂的微生态环境,肠内栖息着大量的微生物,其种类至少1 000～1 150种,且以细菌为主,故肠道中的微生物被统称为肠道菌群[3]。健康人胃肠道中的细菌总数高达100万亿个,是人体细胞总数的10倍,以厌氧菌为主,双歧杆菌和类杆菌大约占肠道细菌总数的90%以上,致病菌主要是数量极少的梭杆菌和葡萄球菌[4]。在健康状态下,人的肠道中不同部位的菌群数量是稳定的,但不同部位间的菌群数量存在较大的差异,胃、十二指肠和空肠菌群数量极少;回肠中菌群数量较多,主要菌种是乳酸杆菌、大肠埃希菌、类杆菌和梭状芽孢杆菌等革兰阴性菌;细菌数量最多是结肠,以拟杆菌、真杆菌、双歧杆菌和厌氧的革兰阳性球菌为主[5-6]。在健康状态下,肠道菌群是人体内环境的重要组成部分,大多数菌群与人体之间的关系表现为互惠共生。肠道菌群在调节宿主免疫反应、消化代谢及营养供应等方面有着重要的生理作用,人体肠道与菌群之间是一种共生关系,彼此依赖,又相互影响,处于平衡状态,共同维持机体的健康[7-8]。

2 肠道菌群失调与慢性肝病的关系

肝脏是人体的代谢器官,存在肝动脉及门静脉的双重血液供应。其中,肠道的血液由肝门静脉系统负责接收并汇至肝脏,从而使得肝脏与肠道之间产生了密切的联系,形成所谓的“肠-肝轴”。作为门静脉的首过器官,肝脏容易受到肠源性微生物及其代谢产物的影响。慢性肝病时,肝脏可以通过改变胆汁代谢、减少肠道血供和蠕动等因素,影响肠道菌群,严重时导致菌群失调,而肠道菌群失调反过来进一步加重肝损害,如此形成异常的“肠-肝轴”。因此,阐明肠道菌群与慢性肝病的关系及其相互作用的规律,有望为慢性肝病的治疗提供新的切入点[9-10]。

2.1 肠道菌群与慢性乙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis B,CHB) CHB是一种由感染乙型肝炎病毒(HBV)所导致的慢性传染病,发病率较高，治疗效果差,严重降低了患者的生活质量,给患者及社会带来了沉重的负担,全球近三分之一的人口曾感染HBV,其中2.4亿人发展为CHB[11-12]。据报道,CHB发病过程与内毒素血症的发生及肠道菌群的改变密切相关,有人给予CHB患者拉克替醇进行治疗,观察拉克替醇如何影响患者的肠道菌群变化以及内毒素血症的发生,结果患者肠道内有益菌(如乳杆菌和双歧杆菌)的数量明显增加,产气荚膜梭菌的数量显著降低,内毒素水平也明显下降。原因是拉克替醇是一种益生元,使失调的肠道菌群恢复正常,进而改善患者的肠道症状,有效降低内毒素水平,以预防内毒素血症的发生,因此,给予CHB患者益生元治疗,是一种新的治疗思路[13-14]。Foschi等[15]研究证实,CHB患者中,当患者肝功能受损后，会减少补体的合成,导致患者免疫力下降和网状内皮细胞功能受损,进而使条件致病菌迅速增殖。目前的研究还没有完全阐明肠道菌群与CHB之间的因果关系,但已有证据显示，CHB与肠道菌群之间相互作用、彼此影响,疾病本身可导致肠道菌群的改变,同时，肠道菌群失调在某种程度上加快病情的进展。因此,调节肠道菌群有可能作为治疗CHB的药物靶点,有待学者深入研究相关机制。

2.2 肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD) 随着我国经济的发展和饮食结构的改变,NAFLD的发病率正逐年升高,已成为第一大肝脏疾病。NAFLD的发病机制尚未完全阐明。随着微生物测序技术的发展,越来越多的研究证实胃肠道微生态失衡可通过肠-肝轴参与NAFLD的发生[16]。据报道,内毒素-TLR通路在肠-肝轴失衡介导NAFLD发病机制中有重要作用[17]。TLR信号是防御入侵病原体的第一线,能与特定细菌成分结合而活化。目前发现,哺乳动物有13种TLR,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发病机制主要与TLR2、TLR4、TLR5和TLR9相关,它们分别识别细菌壁的脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白和细菌DNA[18]。TLR激活后可启动NF-κB通路,诱导 TNF-β、IL-18和干扰素等炎性反应因子表达[19],继而激活核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLR)组装成炎性反应小体,转录更多炎性反应因子前体并促进其成熟分泌。肠道菌群失衡引起TLR激活,促进炎性反应级联反应正反馈,加重NASH 的肝损伤[17]。Kim等[20]研究表明，高脂饮食诱导的炎症增加是通过TLR4受体改变肠道的通透性和造成肠道菌群的紊乱,从而加速肥胖,促使NAFLD的发生。姚惠香等[21]给予NAFLD患者枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊口服3个月后,发现治疗后NAFLD患者的肠球菌、双歧杆菌及乳酸菌数量比治疗前明显上升,葡萄球菌的数量显著下降,而肠杆菌、拟杆菌数量没有变化,患者的肝功能指标明显好转,肝脏脂肪浸润程度较治疗前明显改善。益生菌Lactobacillus rhamnosus GG和Lactobacillus casei Shirota干预能明显抑制MCD-diet-induced的NASH发展,降低血清脂多糖的浓度,抑制炎症和纤维化的肝脏,并降低结肠炎症,其机制之一可能为补充了NASH小鼠肠道的益生菌[22]。以上研究表明,积极研究肠道菌群与NAFLD发病的关系,加深人们对“肠-肝轴”重要性的认识,可进一步帮助我们寻找诊断与治疗NAFLD的措施。

2.3 肠道菌群与肝硬化 肝硬化(Cirrhosis)是临床常见的慢性肝病,肝硬化代表慢性肝病的终末期,以晚期肝纤维化、肝实质结构紊乱及肝细胞结节状再生为特征,其改变了血流动力学,长期发展可导致肝功能衰竭。有报道,肝硬化患者中普遍存在肠道菌群的失调,主要表现为双歧杆菌数量减少，肠杆菌数量明显增多,并且菌群失调的严重程度与肝硬化患者肝功能Child-Push分级严重程度有关[23]。肝硬化可以造成肠道菌群的失调,促进细菌易位(BT)的发生,同时失调的肠道菌群又促进组织损伤和肝硬化的疾病进展,进而导致多种肝硬化并发症的发生,彼此相互影响,形成不良的循环[24]。李兰娟团队首次发现肝硬化患者口腔菌移位至肠道,人侵的外来物种不仅可能发生在结肠,还可能在回肠,并且助长了肝硬化相关的小肠细菌过度生长。在肝硬化患者中增多的物种是咽峡炎链球菌、非典型韦荣菌、殊异韦荣菌、韦荣菌属口腔类群和产气荚膜梭菌,这在肝硬化的发生和发展中或许起了重要作用[25]。陈曦[26]研究发现,肝硬化患者存在一定程度的菌群失调,主要表现为需氧型肠杆菌、肠球菌及致病性梭菌数目明显增加,给予益生菌制剂治疗后,不仅能改善患者菌群失调,还能降低患者粪便pH值、粪氨、血氨和内毒素水平。总之,肝硬化可导致患者肠道菌群紊乱,引起细菌移位的发生;反之,紊乱的肠道菌群又可促进肝硬化的疾病进展,调节患者的肠道菌群,使其达到平衡状态,有助于肝硬化的治疗、减少并发症的发生[27]。

2.4 肠道菌群与酒精性肝病 酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)在世界上有着较高的发病率和死亡率[28]。ALD作为临床典型的慢性疾病,与肠道菌群失调关系紧密,酒精诱导引起的肠道菌群失调在ALD的发生和发展过程中具有重要的作用,可作为诱发ALD的主要机制之一。患者大量和长期服用酒精后,体内的肠道菌群参与了乙醇的代谢使其代谢为毒性的乙醛,乙醛导致活性氧自由基和高价氮氧合酶的增加,引起肠道菌群的失调,使其种类或比例发生改变,导致肠黏膜屏障功能受损,肠道通透性增加,进一步造成细菌移位的发生,内毒素水平升高,最终增高的内毒素影响Kupfer细胞、肝实质细胞、免疫细胞和星状细胞,进而使肝脏的损伤加重[29]。Lambe等[30]给大鼠喂食酒精后再灌胃LPS后发现,乙醇改变了肠黏膜对内毒素的通透性,促进LPS从肠道易位至肝脏。还有研究证实，酒精促进肠黏膜通透性增高是由于过度激活Toll样受体-4(TLR4),使肝脏暴露于肠源性内毒素环境中,引起肝组织损伤及功能的衰竭[31]。目前研究表明,调节肠道菌群可作为治疗ALD的一种方法。如:Bajaj等[32]给予ALD患者口服利福昔明后,发现革兰阴性菌韦荣球菌科的数量明显减少,内毒素水平显著降低,同时患者临床肝损指标明显好转。Kirpich等[33]证实，ALD患者服用益生菌,能纠正紊乱的肠道菌群,明显改善患者的临床症状。总之,患者长期和大量摄入酒精后,酒精及其代谢物导致肠道菌群紊乱,进一步激活机体的免疫应答,诱导促炎症因子的产生,促进疾病的发生和发展,而补充益生菌能调节紊乱的肠道菌群,改善患者的临床症状,提示调节肠道菌群将成为临床治疗ALD的一个切入点。

2.5 肠道菌群与肝衰竭(Liver failure) 肝衰竭是一种比较严重的肝脏疾病,此病变化较快,并发症较多,治疗较困难,而且预后较差[34]。研究表明，肝衰竭患者存在严重的肠道菌群失调,患者体内肠道菌群的数量、组成或定位发生了显著改变,表现为肠道革兰阴性杆菌过度生长、存在细菌移位[35]。细菌移位导致内毒素血症及各种感染的发生,而内毒素不仅对肝细胞有直接毒性,还能激活单核巨噬细胞,使后者释放多种细胞因子及炎性介质等,并通过多种途径参与肝衰竭的发生发展。另外,肝衰竭患者还存在肠道蠕动功能减弱、肠壁水肿、中性粒细胞功能下降、补体合成减少及细胞免疫的紊乱等因素,这些因素也可导致肠道菌群失调加重[36]。李兰娟等[37]研究证实,急性肝衰竭大鼠存在菌群失调、革兰阴性菌的肠杆菌科细菌过度生长的现象。菌群失调造成肠道内的内毒素增加,并由此导致门静脉内的内毒素增加。但是,随着肝功能的改善和肠道菌群失调的恢复,门静脉中的内毒素水平也迅速下降。目前,研究证明，给予患者益生菌治疗,能使患者失调的肠道菌群恢复,抑制肠源性的内毒素血症的发生,提高肠道内抗感染能力,从而减轻肝衰竭患者的肝损并改善肝功能,与其他的肝衰竭治疗药物联合应用,发挥辅助的治疗作用[38-39]。因此,肠道菌群和肝衰竭可能互为因果。益生菌制剂目前已成为临床治疗肝衰竭的一种较好的方法。

3 结语

肠道菌群是机体内环境中不可缺少的组成部分,肠道与肝脏的解剖关系密切,两者在功能上互相影响、互为因果。肝病可引起肠道菌群的失调,肠道菌群的失调可对肝脏疾病产生一定影响,能够恶化肝功能,加重肝损伤程度等。因此，调节肠道菌群对于肝脏疾病的治疗至关重要。目前,微生态制剂可以恢复失调的肠道菌群,改善肠道黏膜的屏障和局部免疫功能,防止细菌易位,减少内毒素血症,从而改善慢性肝病患者的临床症状,可作为多种慢性肝病的辅助治疗方法。但目前其作用机制尚未完全阐明,需要学者深入的研究,为以肠道菌群成为临床治疗肝病的靶点提供科学的理论基础。

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Imbalanceofintestinalfloraandchronicliverdisease

LIU Hua1,GOU Xiao-jun2*,CAO Jian-mei3

(1.Baoshan Branch of Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201999,China;2. Central Laboratory,Baoshan District Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine of Shanghai,Shanghai 201999,China;3. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China)

Intestinal flora is an indispensable part of the body environment,the dynamic balance of intestinal flora plays an important role in maintaining the health of the body.When a certain factor changes the internal and external environment,it will break the dynamic balance of intestinal flora,and promote the occurrence and development of chronic liver disease,and chronic liver disease can exacerbate the imbalance of intestinal flora,both affecting each other.Application of probiotic treatment can adjust the disorder of intestinal flora,improve the clinical symptom,and bring new hope to the treatment of chronic liver disease.

Intestinal flora imbalance;Chronic liver disease;Chronic hepatitis B;Nonalcoholic fatty liver disease;Cirrhosis;Alcoholic liver disease;Liver failure

2017-01-24

1.上海中医药大学附属曙光医院宝山分院,上海 201999;2.上海市宝山区中西医结合医院中心实验室,上海 201999;3.上海中医药大学,上海 201203

宝山区中西医结合医院院级基金(GYRPYJJ-201605,201401)

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10.14053/j.cnki.ppcr.201709028