门诊药师对一例临床胶囊型化疗药物儿童用药分剂量问题的解决与分析

沈志纲，李炳荣，李 玫

门诊药师对一例临床胶囊型化疗药物儿童用药分剂量问题的解决与分析

沈志纲，李炳荣，李 玫*

目的探讨胶囊型化疗药物在儿童用药分剂量中的相关问题。方法介绍分析我院药师协助1例神经母细胞瘤患儿临床中服用替莫唑胺胶囊过程中精确分剂量问题的具体解决过程。结果药师运用相关药学知识,科学合理地解决了如何让该患儿安全有效地精确分剂量服用替莫唑胺胶囊。结论药师在解决临床实际用药相关问题中发挥了重要作用。

药师；儿童用药；替莫唑胺；分剂量

0 引言

神经母细胞瘤是儿童恶性肿瘤类疾病中最常见的颅外实体瘤，约占儿童肿瘤的8%～10%。目前，针对儿童神经母细胞瘤采用传统联合化疗、放疗及手术切除等综合治疗方式，对于低中危患儿治疗效果理想，长期无病生存率>90%；而对于具有高危特征患儿的治疗效果较差。替莫唑胺是临床中治疗成人脑胶质瘤的一种新型烷化剂类化疗药物，以抑制肿瘤细胞DNA修复发挥作用[1]。研究表明，替莫唑胺联合托泊替康对于难治性及复发性儿童神经母细胞瘤具有良好的肿瘤控制率，且耐受性良好[2]。

本文介绍了我院肿瘤科收治的1例高危难治性神经母细胞瘤患儿，在采用替莫唑胺+托泊替康联合化疗中，临床医师就患儿如何精确口服胶囊型替莫唑胺剂量的问题，求助于药剂科调剂药师，药师运用药学相关知识，科学合理地帮助临床医师解决了该化疗药物儿童精确分剂量的实际问题，体现了药师在临床药物治疗中的重要价值。

1 病例及相关用药事件介绍

患儿，女，27个月，因发现多发性淋巴结肿大及腹部包块来我院就诊，行腹腔肿物超声引导下穿刺活检，术后病理回报为神经母细胞瘤，影像学提示患者肿瘤原发于脊柱旁交感神经节并沿胸腰椎生长，同时患儿存在多发性淋巴结转移及骨转移，故临床分期为Ⅳ期极高危组。目前暂时无法行外科手术完整切除肿瘤，故考虑给予替莫唑胺+托泊替康联合化疗方案：150 mg/m2替莫唑胺胶囊(泰道，100 mg/粒，默沙东)口服1～5 d；0.75 mg/m2托泊替康(和美新，1 mg，葛兰素)静滴1～5 d。患儿接受本次化疗前身高75 cm，体重9.5 kg，计算其体表面积为0.426 m2，因此每日口服替莫唑胺胶囊剂量为64 mg，静脉注射托泊替康剂量为0.35 mg。托泊替康为静脉粉针剂型，根据患儿需要量配置相应剂量输液即可。而替莫唑胺为口服100 mg/粒胶囊剂型，患儿无法整粒吞服。临床医师求助于药师，要求协助解决该患儿口服替莫唑胺胶囊分剂量问题。

2 用药相关问题的提出及解决过程分析

2.1 患儿口服替莫唑胺胶囊相关问题的提出与分析 药师在接到临床医师求助信息后立刻开展相关工作，同时在与主治医师沟通后，商议提出以下问题：①该患儿能否服用替莫唑胺胶囊；②替莫唑胺胶囊能否将胶囊打开直接为粉末；③如何把100 mg/粒均匀精确分剂量为64 mg；④如果必须将胶囊打开口服内容粉末，怎么保证药物的稳定性及患儿口服的安全性。药师查阅替莫唑胺胶囊及相关文献后，对上述问题解答如下：首先替莫唑胺胶囊(泰道)说明书对于儿童用药说明是接受过化疗的3岁及以上患儿，同时适应证为多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤，因此，该患儿口服替莫唑胺胶囊属于超说明书用药(涉及超说明书用药问题本文暂不讨论)；其次说明书建议替莫唑胺胶囊要整粒吞服，不得咀嚼或打开胶囊，若胶囊破损时，应尽量避免胶囊内粉针内容物与皮肤或消化道黏膜接触[3]，同时，文献报道替莫唑胺粉末对口腔黏膜具有一定刺激性[4]，因此，该化疗药物最佳方式为整粒吞服。然而实际问题是该患儿根据化疗药物体表面积严格计算出每次口服剂量为64 mg，1粒胶囊100 mg超过需求量。同时患儿仅27个月，客观上难以整粒胶囊吞服，现实要求必须打开胶囊直接服用药物粉末，因此，如何把胶囊内粉末精确分剂量以及采用什么方式给患儿服用成为后续问题。

药师继续查阅相关文献及药品信息后发现，替莫唑胺是一种咪唑并四嗪类化合物，水中微溶，同时pH>7碱性环境易分解，pH<5的酸性环境下相对稳定[3-5]。而口腔内pH值为7.1左右，药物在口腔内接触后，可能影响稳定性，从而影响药效；其次，说明书明确提示替莫唑胺粉末对口腔和消化道黏膜有刺激性，因此,直接口服粉末用水送服方式不可采用。再查阅国内外文献后[4]，有研究机构对年幼患儿口服替莫唑胺粉末时，选用苹果汁等酸性果汁作为溶媒，将其溶于苹果汁后给患儿服用，一是苹果汁酸性环境有利于药物稳定性，同时药物溶于果汁中避免与口腔消化道黏膜直接接触，减轻其刺激性，而且果汁有一定矫味作用,患儿易于接受,减少拒服及呕吐发生。同主治医师沟通后，主治医师采纳药师将替莫唑胺粉末溶于苹果汁送服患儿的建议，具体操作参照Bagatell等[6]研究方案中的用药指引。

2.2 替莫唑胺胶囊精确分剂量问题的解决 确定患儿具体服药方式后，药师对替莫唑胺胶囊说明书[3]再次详细解读分析发现，该药品每粒100 mg标示量为主药替莫唑胺含量，并非指每粒胶囊包括粉末重量，原因是由于药物粉末制备过程添加相关药物辅料。药师使用电子天平(FA2004上海舜宇恒平科学仪器有限公司e∶1 mg d∶0.1 mg)对患儿家长所购5粒替莫唑胺胶囊进行了整粒精确称量，重量依次为0.381 6、0.381 6、0.379 6、0.384 7、0.381 4 g。同时按药物分析标准试验操作规范，打开胶囊，尽可能倾出胶囊内容粉末于称量纸进行精确称量后，重量依次为0.300 7、0.299 7、0.298 3、0.303 2、0.300 6 g。根据《中国药典》(2015版)对于胶囊剂的装量差异要求，5粒胶囊均未超过装量差异±7.5%限度要求。根据称重结果可见,替莫唑胺胶囊内药物粉末平均量约为0.300 g，对应替莫唑胺主药为100 mg，而患儿需要64 mg替莫唑胺主药对应0.192 g药物粉末。

药师将所倾倒出的5粒药物粉末小心混合后进行二次分剂量称重，根据中国药典对平均装量0.30 g以下装量差异限度±10%要求，药师分剂量称取药物粉末应控制在0.172 8～0211 2 g之间，严格按照药物分析试验操作要求，依次称取药物粉末为0.196 7、0.200 2、0.198 0、0.196 5、0.197 6 g。剩余药物粉末重新装入空胶囊壳封闭待患儿下次化疗再次使用。

3 替莫唑胺胶囊服药问题解决的效果观察

药师将分好剂量的替莫唑胺药物粉末送至主管医师，同时药师对患儿家长进行该药物特殊用药方法说明及用药教育：要求家长将药物粉末与10～12 mL苹果汁混合后，用婴幼儿喂药器给患儿喂服，服后用15 mL温开水分3次冲洗患儿口腔,以避免残余药物刺激口腔黏膜。患儿按上述方式服药后，耐受性良好，未出现明显不适反应，也未出现呕吐、拒服等现象。主管医师及患儿家长对药师合理解决此次用药问题表示肯定及赞许。

4 讨论

长期以来，我国存在儿童用药专用制剂和规格严重不足，特别是对于儿童肿瘤等少发病、罕见病的专用治疗药物很少，对于此类儿童患者只能采用成人药物分剂量方式进行治疗。其中，对于诸如抗肿瘤药物、免疫抑制剂、抗精神病类药物等治疗药物浓度窗窄、血液浓度波动大的药物，对于药物精确分剂量的要求应更为严格，否则可能出现潜在的用药安全隐患。本文中，患儿仅27个月，对肿瘤药物口服剂量精度要求高，因此，药师需要根据《中国药典》等国家标准严格进行药物分剂量操作，以保证剂量的准确性，体现出药师在临床治疗中重要的职业价值和学术风范。

由于服药客观要求，不得不采用药品说明书建议之外的方式进行服用，涉及了超说明书用药的范畴。在本病例中，主治医师及药师同患儿家长进行详细解释，说明选择该药物治疗方案的利弊及相关风险，在家长充分理解并明确表示同意接受上述方案后，签订院内超说明书用药医患沟通单，同时上报医务科备案。但在实际工作中如何做好与患者及家属沟通解释及相关医疗文书的签订，一旦患者服用分剂量药物后出现相关不良反应的责任认定划分，以及医院药学部门对于此类药品分剂量的服务成本是否可以有相应收费以体现药师服务价值等问题，尚无明确的法律法规说明，也没有相应的范例供药师参考，这都是广大药师及药学管理者应进一步探讨的问题[6]。

综上所述，临床成人药物分剂量使用作为儿童用药专用剂型和规格不足的重要补充，在儿科临床用药中发挥了重要作用，但同时也存在着潜在的安全用药隐患。因此，建立儿童用药分剂量的标准操作规程、质量评价标准，避免相关不良用药事件发生，以及明确相应的法律责任等问题应受到相关药事管理及医院管理部门的关注，台湾大学医院专门制定药片磨粉分剂量的医院规定作为此类问题的解决范例值得借鉴[7]。

[1] 杜小莉.治疗顽固性多形性成胶质细胞瘤的新药-替莫唑胺[J].中国药学杂志,2000,35(2):135-136.

[2] Di GA,Dias-Gastellier N,Devos A,et al.Phase II study of temozolomide in combination with topotecan (TOTEM) in relapsed or refractory neuroblastoma:a European Innovative Therapies for Children with Cancer-SIOP-European Neuroblastoma study[J].Eur J Cancer,2014,50(1):170-177.

[3] Temodal⑨说明书[EB/OL].Http://www.fda.gov.

[4] 甄子俊,王娟,路素英,等.伊立替康/替莫唑胺/长春新碱联合治疗儿童复发/难治实体瘤58例分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2015,20(1):17-21.

[5] 陈华青.替莫唑胺片的制备及含量测定[J].广东药学院学报,2002,18(2):116-117.

[6] 胡利华,王晓玲.我院片剂分剂量使用现状调查分析[J].儿科药学杂志,2013,19(3):32-35.

[7] 林攸美.墨粉分包之品质及小儿用药成效之探讨[D].台北:台北医学院药学研究所,2001:72.

Solutionandanalysisprovidedbyclinicalpharmacistsonsub-doseofacapsulechemotherapydrugforchildren

SHEN Zhi-gang,LI Bing-rong,LI Mei*

(Department of Pharmacy，Jilin Cancer Hospital,Changchun 130000，China)

ObjectiveTo discuss the related issues of sub-dose of capsule chemotherapy drugs for children.MethodsThe specific solving process conducted by clinical pharmacists on how to take accurate sub-dose of temozolomide capsules for a pediatric patient with neuroblastoma in our hospital was analyzed.ResultsClinical pharmacists,with their relevant pharmacy knowledge,provided a reasonable solution to the problem of how to ensure safe,effective and accurate sub-doses of temozolomide capsules for children.ConclusionClinical pharmacists play an important role in solving clinical medication issues.

Pharmacists;Child medication;Temozolomide;Sub-dose

2017-01-20

吉林省肿瘤医院药剂科，长春 130000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201709026