心理应激与皮肤老化机制的研究进展

心理应激与皮肤老化机制的研究进展

王海红张海萍

皮肤老化(skin aging)是由遗传因素决定并受多种环境因素影响的自然过程,包括自然老化和外源性老化。自然老化又叫内源性老化,是皮肤随着机体免疫功能及内分泌功能衰退而产生的变化。外源性老化主要因环境因素如紫外线辐射、吸烟及接触有害化学物质而引起。

在胚胎发育过程中,皮肤和神经系统都起源于外胚层,皮肤细胞也表达神经信号传导递质[1]。例如,在角质形成细胞和肥大细胞都发现了负责合成和降解乙酰胆碱的蛋白质[1]。在黑素细胞中发现了与儿茶酚胺代谢相关的蛋白质,如儿茶酚胺-邻-甲基转移酶、单胺氧化酶A[2]。同时,神经激素和多种神经肽都可以作用于皮肤及其附属器,如黑皮质素以及促肾上腺皮质激素可以促进黑色素的产生[3]。所以,中枢神经系统的活动可以调控皮肤的细胞功能,影响皮肤的结构状态。

证据表明,慢性心理应激会刺激自主神经系统、肾素-血管紧张素系统(RAS)以及下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA),这些系统的持续激活通过导致免疫功能紊乱、活性氧自由基的产生增加、DNA损伤等多种途径引发皮肤以及其他组织的老化。具体的机制如下。

1 应激与交感-肾上腺髓质系统(sympathetical adrenoal medulla system,SAM)

心理应激会刺激自主神经系统,促使肾上腺髓质分泌儿茶酚胺(肾上腺素和去甲肾上腺素),长期刺激,会对机体造成负面的影响。研究证实，儿茶酚胺的持续增多会导致DNA损伤、免疫抑制、肿瘤增长[4-6]。

交感神经兴奋后其末梢释放的儿茶酚胺类物质和免疫细胞表面的儿茶酚胺受体结合,通过引起细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cΑMP)的变化而实现免疫调节作用。同时,儿茶酚胺可通过β2受体导致DNA损伤[4]。研究者连续给小鼠注入4周的β2受体激动剂异丙肾上腺素以获得持续的慢性心理应激,结果发现:长期异丙肾上腺素注射会导致核内与DNA结合的组蛋白以及DNA损伤,这可能是心理应激诱发免疫抑制并促进皮肤老化的原因之一[4]。

研究还发现注射异丙肾上腺素会导致胸腺细胞中肿瘤抑制因子P53水平下降。作为转录因子,P53可以选择性地调控下游数百个基因的表达,触发不同的生物学过程,如DNA修复、细胞周期阻断、细胞衰老、凋亡等。P53与各种类型的癌症,包括皮肤肿瘤相关[4,7],如当P53功能受损或水平下降时,不能正确调控抑癌基因-细胞周期依赖性激酶抑制基因(CDKN2A)的表达,导致黑色素瘤的发生[7]。

2 RAS和氧化应激(oxidative stress,OS)

在正常非应激状态细胞的线粒体中,活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的产生和抗氧化酶的表达是保持平衡的。抗氧化酶包括过氧化氢酶、超氧化物歧化酶以及硫氧还蛋白还原酶(thioredoxin reductase,TR)和谷胱甘肽过氧化物酶。其中,TR以及硫氧还蛋白能够防御氧化应激导致的DNA损伤,同时,TR还可以阻止NO与超氧化物阴离子反应生成过氧化亚硝基,后者是一种危害极大的ROS[8]。而当细胞处于应激状态时,这一平衡被打乱,细胞内ROS大量产生、蓄积,最终引发机体产生氧化应激，并导致DNA链断裂、位点突变、双链畸变和原癌基因与肿瘤抑制基因突变等形式的DNA损伤[9]。OS在皮肤的自然老化和光老化中起到了非常重要的作用。衰老皮肤中,细胞内和细胞外的OS都是由ROS启动的[10]。

研究显示,血管紧张素Ⅱ能够通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)和磷脂酶A2(phospholipaseA2, PLA2)等途径,刺激中性粒细胞还原性辅酶Ⅱ(NADPH)-氧化酶依赖性ROS的产生[11];血管紧张素Ⅱ还可以抑制人类中性粒细胞中抗氧化剂-血红素加氧酶的合成[12]。ROS的增多以及抗氧化剂的减少,通过激活转录因子核因子(NF)-κβ[13-14],造成DNA损伤、增殖基因和炎性细胞因子的表达增加,最终导致老化以及与年龄相关的疾病[15]。

阻断血管紧张素Ⅰ或血管紧张素Ⅱ受体都能够阻止活性氧类物质的产生。血管紧张素Ⅰ受体阻滞剂缬沙坦在体外能够明显减少中性粒细胞产生ROS[16];而且可以通过诱导NF-κβ的抑制蛋白减弱单核细胞、中性粒细胞和内皮细胞中NF-κβ蛋白的活性,从而降低C反应蛋白浓度,减少促炎趋化因子、黏附分子以及ROS的产生[16-17]。阻止活性氧类物质的产生,可以减少脂类、氨基酸和蛋白质的氧化损伤,减少皮肤水分丧失,进而预防皮肤老化以及其他年龄相关的疾病[16]。

3 应激与HPA轴

当机体处于慢性应激状态时,HPA轴持续兴奋会导致皮质醇分泌的峰值降低,基值升高,而这一改变会抑制NK细胞以及细胞免疫功能,并因此会降低机体消除肿瘤细胞的能力从而促进皮肤肿瘤的发展[18]。

在慢性应激状态下,持续分泌的糖皮质激素对几乎所有组织包括皮肤有许多消极影响,如免疫抑制、组织萎缩以及老化过程加速。糖皮质激素通过干扰角质形成细胞和成纤维细胞的功能,导致皮肤萎缩以及伤口愈合受损[19],这与糖皮质激素抑制透明质酸合酶,导致葡萄糖氨基聚糖酶耗竭以及胶原和脂质产物的减少有关。同时由于皮肤通透屏障破坏而导致经皮水分丢失增多。值得注意的是,这些表现与老年人的皮肤老化的表现很相似[20]。

糖皮质激素阻滞剂被证明可以防止心理应激导致的皮肤结构和功能的改变。有研究将无毛小鼠暴露于持续的可见光以及噪音中48 h,形成心理应激,通过对血清皮质酮及经皮水分丢失量的测量,发现心理应激能够导致皮肤结构及功能异常,包括角质增生与分化过度、通透屏障的动态平衡紊乱以及角质层完整性的改变,而糖皮质激素受体阻滞剂以及促肾上腺皮质激素受体阻滞剂则能够阻止或者逆转心理应激导致的皮肤的这些异常改变[21]。

4 应激与胆碱能途径

副交感神经系统激活会释放乙酰胆碱,进而激活靶器官烟碱型受体或毒蕈碱型受体。免疫细胞,包括树突细胞、肥大细胞、中性粒细胞和巨噬细胞,共同构成了胆碱能信号途径,局部胆碱能信号会抑制巨噬细胞活化和促炎性细胞因子的释放能力,如肿瘤坏死因子α(TNF-α),白介素-1(IL-1)以及高迁移率蛋白超家族,最终限制了组织损伤引起的炎症反应,抑制皮肤免疫[1]。Wolford认为免疫系统是衰老过程的主要调节系统之一。皮肤中的免疫组织老化、功能紊乱、细胞减少,导致皮肤对外界损伤因素的抵抗力下降,感染性疾病的产生。

乙酰胆碱的释放是由转运蛋白链完成的，这是一种可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着的蛋白受体(SNARE)复合体。肉毒毒素轻链蛋白可以裂解SNARE复合体，阻碍乙酰胆碱囊泡与细胞膜内表面的对接，从而终止乙酰胆碱泡的溶解，抑制乙酰胆碱的释放[22]，导致短暂的肌肉麻痹，目前已经广泛应用于皮肤抗衰老治疗。临床注射肉毒毒素来消除皱纹的效果持续2～6月也是因为SNARE复合体的恢复周期为2～6月[23]。

综上所述,慢性应激引起儿茶酚胺和糖皮质激素持续分泌,导致角质形成细胞减少和成纤维细胞功能减弱[24],是皮肤老化过程的基础。在此基础上,逐渐出现角质形成细胞变形,表皮更替时间延长,黑素细胞中酪氨酸酶的活性降低而导致色素不均。同时,心理应激可以激活SAM,RAS,HPA轴以及胆碱能系统,导致免疫功能异常,活性氧和DNA损伤,加速衰老过程[15],皮肤干燥、松弛、色沉不均和皱纹形成等。治疗皮肤老化,除了应用抗氧化剂外,局部应用β-肾上腺素能阻滞剂如赛马洛尔、血管紧张素受体阻滞剂如缬沙坦、糖皮质激素受体阻滞剂如米非司酮,以及胆碱能调节剂如肉毒毒素,有可能成为一种预防皮肤老化的新方法[25]。

[1] Curtis BJ, Radek KA. Cholinergic regulation of keratinocyte innate immunity and permeability barrier integrity: new perspectives in epidermal immunity and disease[J]. J Invest Dermatol,2012, 132(1):28-42.

[2] Grando SA, Pittelkow MR, Schallreuter KU. Adrenergic and cholinergic control in the biology of epidermis: physiological and clinical significance[J]. J Invest Dermatol,2006, 126(9):1948-1965.

[3] Hearing VJ. Determination of melanin synthetic pathways[J]. J Invest Dermatol, 2011, 131(E1):E8-E11.

[4] Hara MR, Kovacs JJ, Whalen EJ, et al. A stress response pathway regulates DNA damage through beta2-adrenoreceptors and beta-arrestin-1[J]. Nature, 2011, 477(7364):349-353.

[5] Thaker PH, Han LY, Kamat AA, et al. Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma[J]. Nature Med, 2006, 12(8):939-944.

[6] Li H, Smalligan DA, Xie N, et al. β-arrestin 2-mediated immune suppression induced by chronic stress[J]. Neuroimmunomodulation, 2011, 18(3):142-149.

[7] Ji Z, Njauw CN, Taylor M, et al. p53 rescue through HDM2 antagonism suppresses melanoma growth and potentiates MEK inhibition[J]. J Invest Dermatol,2012, 132(2):356-364.

[8] Wood JM, Schallreuter KU. A plaidoyer for cutaneous enzymology: our view of some important unanswered questions on the contributions of selected key enzymes to epidermal homeostasis[J]. Exp Dermatol, 2008, 17(7):569-578.

[9] Kammeyer A, Luiten RM. Oxidation events and skin aging[J]. Ageing Res Rev, 2015, 21:16-29.

[10]Masaki H. Role of antioxidants in the skin: anti-aging effects[J]. J Dermatol Sci, 2010, 58(2):85-90.

[11]Hazan-Halevy I, Levy T, Wolak T, et al. Stimulation of NADPH oxidase by angiotensin Ⅱ in human neutrophils is mediated by ERK, p38 MAP-kinase and cytosolic phospholipase A2[J]. J Hypertens, 2005, 23(6):1183-1190.

[12]Alba G, El Bekay R, Chacon P, et al. Heme oxygenase-1 expression is down-regulated by angiotensin II and under hypertension in human neutrophils[J]. J Leukoc Biol, 2008, 84(2):397-405.

[13]Wullaert A, Bonnet MC, Pasparakis M. NF-kappaB in the regulation of epithelial homeostasis and inflammation[J]. Cell Res, 2011, 21(1):146-158.

[14]Batumalaie K, Amin MA, Murugan DD, et al. Withaferin A protects against palmitic acid-induced endothelial insulin resistance and dysfunction through suppression of oxidative stress and inflammation[J]. Sci Rep, 2016, 6:27236.

[15]Goto M. Inflammaging (inflammation+aging): A driving force for human aging based on an evolutionarily antagonistic pleiotropy theory?[J]. Biosci Trends, 2008, 2(6):218-230.

[16]Gopi V, Subramanian V, Manivasagam S, et al. Angiotensin II down-regulates natriuretic peptide receptor-A expression and guanylyl cyclase activity in H9c2 (2-1) cardiac myoblast cells: Role of ROS and NF-kappaB[J]. Mol Cell Biochem, 2015, 409(1/2):67-79.

[17]赵莉芹,黄洁丽,余莹,等. 坎地沙坦抑制脂多糖诱导的toll样受体4及下游炎症因子的表达增加——不依赖血管紧张素II 1型受体[J]. 生理学报, 2013, 65(6):623-630.

[18]Peters EM, Liezmann C, Klapp BF, et al. The neuroimmune connection interferes with tissue regeneration and chronic inflammatory disease in the skin[J]. Ann N Y Acad Sci, 2012, 1262(1):118-126.

[19]Pratsinis H, Dimozi A, Pilichos K, et al. Previous chronic exogenous glucocorticoid administration in vivo does not affect functional characteristics and cellular lifespan of human skin fibroblasts in vitro[J]. Exp Dermatol, 2011, 20(6):529-531.

[20]Thomas DR, Burkemper NM. Aging skin and wound healing[J]. Clin Geriatr Med, 2013, 29(2):xi-xx.

[21]Choi EH, Demerjian M, Crumrine D, et al. Glucocorticoid blockade reverses psychological stress-induced abnormalities in epidermal structure and function[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2006, 291(6):R1657-1662.

[22]Tighe AP, Schiavo G. Botulinum neurotoxins: mechanism of action[J]. Toxicon, 2013, 67:87-93.

[23]Dessy LA, Fallico N, Mazzocchi M, et al. Botulinum toxin for glabellar lines: a review of the efficacy and safety of currently available products[J]. Am J Clin Dermatol, 2011, 12(6):377-388.

[24]Romana-Souza B, Otranto M, Almeida TF, et al. Stress-induced epinephrine levels compromise murine dermal fibroblast activity through beta-adrenoceptors[J]. Exp Dermatol, 2011, 20(5):413-419.

[25]Dunn JH, Koo J. Psychological stress and skin aging: a review of possible mechanisms and potential therapies[J]. Dermatol Online J, 2013, 19(6):18561.

100053北京市,首都医科大学宣武医院皮肤科

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.09.028

2016-07-31)