糖尿病性骨质疏松发病机制的研究进展

史晶晶(综述)，胡 玲(审校)

(南昌大学a.研究生院医学部 2014级，南昌 330006； b.第三附属医院内分泌科，南昌 330008)

糖尿病性骨质疏松发病机制的研究进展

史晶晶a,b(综述)，胡 玲b(审校)

(南昌大学a.研究生院医学部 2014级，南昌 330006； b.第三附属医院内分泌科，南昌 330008)

糖尿病性骨质疏松症(DO)是一种与糖尿病相关的慢性疾病，属继发性骨质疏松(OP)，以高血糖和骨密度(BMD)减低为特点。糖尿病患者OP发病率明显升高，且易致病理性骨折、致残率高。本文分析DO与高血糖、胰岛素及胰岛素样生长因子(IGF)、细胞因子、微血管病变、降糖药物的使用、遗传因素及性激素的关系。表明DO是一种多因素的代谢性骨病，发病机制错综复杂。深入研究该病的发病机制，积极治疗基础疾病，严格控制血糖，筛查并及时控制OP相关危险因素，有利于防治OP。

糖尿病； 骨质疏松； 发病机制

骨质疏松症(OP)属于老年性疾病，是以单位体积内骨组织量下降为特征的代谢性骨病变。糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，由于人们生活方式的改变及人口老龄化，其发病率呈不断上升趋势，严重影响了患者生活质量。糖尿病是OP性骨折的危险因素之一[1]。流行病学调查显示，超过50%糖尿病患者可并发OP[2]，而两种疾病的并发会加速OP的发展，增加了糖尿病患者治疗和康复的难度[3]。本文对糖尿病性骨质疏松(DO)发病机制的研究进展作一综述，为该病的防治提供依据。

1 糖尿病与OP的关系

1型糖尿病(T1DM)患者骨量减少、OP发病率高达48%～72%，其中绝经前女性患者的骨折发生率显著高于非糖尿病人群[4]。血糖控制较差的2型糖尿病(T2DM)患者相较于血糖控制良好和非糖尿病人群，其骨折发生率增高达47%～62%，骨脆性更为明显，表明高血糖对骨形成存在损伤作用[5-6]。由此可见，与正常人群相比，T1DM和T2DM患者OP发病率均明显升高。糖尿病患者骨转换生物标志物均发生显著变化，T1DM、T2DM患者骨钙素(BGP)水平均显著下降，提示其处于低骨转换率状态，从而造成体内骨矿物质丢失，导致DO的发生[7-8]。

2 DO发病机制

2.1高血糖

2.1.1 高血糖对钙、磷、维生素D代谢的影响

大量动物实验及临床研究证明，高血糖可影响体内钙、磷、维生素D代谢，造成骨基质、骨矿物质代谢紊乱，进而引发DO[9-11]。糖尿病患者长期处于高血糖状态使机体多系统功能发生改变，一方面引起渗透性利尿，导致钙、磷排泄增加；另一方面影响肾小管对钙、磷的重吸收，血钙水平下降，刺激甲状旁腺激素(PTH)水平上升，从而增加破骨细胞活性，促进骨吸收，降低骨密度(BMD)[10]。

2.1.2 高血糖对破骨细胞的影响

在一项对糖尿病小鼠的研究中，发现其破骨细胞的数量明显增加，调节该细胞增殖、分化的相关介质，如NF-κB受体活化因子配体(RANKL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子-A(VEGF-A)及巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)等表达水平也呈显著上升[12]。高血糖可通过糖基化终末产物(AGEs)促进骨吸收因子TNF-α、IL-6的合成、分泌，增加破骨细胞活性，从而促进骨吸收[13]。在另一项对糖尿病小鼠的研究中，糖尿病小鼠颅骨愈合程度明显低于非糖尿病小鼠，仅为后者的40%，而若以AGEs对非糖尿病小鼠预处理，其颅骨愈合程度相较于未处理者明显降低，提示AGEs参与了骨重建过程，具有增加骨吸收、减少骨形成的作用[14]。

2.1.3 高血糖对成骨细胞的影响

高糖可通过多种途径诱导成骨细胞凋亡，包括蛋白激酶C(PKC)活化、AGEs形成及氧化应激等，从而抑制成骨细胞的分化；高糖环境下BGP、转录因子Dlx5c-bfal/Runx-2及Ⅰ型胶原等表达水平可呈下降趋势；高糖还可激活细胞内的cAMP/PKA/ERK信号通路，刺激骨髓间充质干细胞(BMSCs)中抵抗素及过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR-γ)等生脂标记物的表达，进而抑制成骨细胞的增殖、分化[11]。成骨细胞的分化、增殖减少，其分泌的碱性磷酸酶(ALP)和BGP随之下降，进而导致骨形成减少[15]。

2.2胰岛素及胰岛素样生长因子(IGF)

2.2.1 胰岛素对骨代谢的影响

T1DM、T2DM患者均存在胰岛素相对或绝对不足，而胰岛素不足可影响机体骨代谢过程，导致DO的发生、发展[16]。胰岛素不足引发OP的机制主要为：1)胰岛素可协同PTH对肾脏1-α羟化酶的活性进行调节，刺激1，25-(OH)2D3的合成，从而促进肠钙吸收。胰岛素不足可影响1-α羟化酶的活性，肠钙吸收下降，PTH分泌增加，从而刺激破骨细胞活性增强，促进骨吸收，导致骨代谢障碍[17]。2)胰岛素可直接刺激成骨细胞表面的胰岛素受体，促进细胞内氨基酸蓄积以及骨基质、骨胶原的合成、分泌。因此，胰岛素不足可降低成骨细胞活性，引起骨矿化障碍、骨形成和转换受阻[18]。3)胰岛素可抑制腺苷酸环化酶(AC)活性，导致环磷酸腺苷(cAMP)合成减少，骨吸收下降。胰岛素不足时AC活性增强，cAMP合成增多，导致骨吸收增强，骨量丢失[19]。4)胰岛素不足可影响成骨细胞合成、分泌BGP，影响骨转换、骨更新，从而降低骨矿化速率，骨吸收大于骨形成[20]。5)胰岛素不足还可促进骨胶原分解，减少其合成，导致骨基质形成不足，骨矿化障碍。6)胰岛素可抑制高血糖对BMSCs的毒性作用。胰岛素分泌不足可加强该毒性作用，从而影响BMSCs分化为成骨细胞。

2.2.2 IGF对骨代谢的影响

IGF是一种多肽蛋白物质，其分子结构上与胰岛素相似，包括IGF-1和IGF-2。IGF-1是长骨生长的必需因子之一，可刺激骨原细胞DNA的合成，促进成骨细胞的分化，使成骨细胞数量上升；能促使成骨细胞摄取氨基酸，刺激骨胶原合成、分泌；还可抑制骨胶原降解，从而调节骨吸收，维持骨量平衡[21]。IGF-2是一种多功能细胞增殖调控因子，OP患者BMD与IGF-2水平同时降低，表明IGF-2和OP有一定关系[22]。

2.3细胞因子对骨代谢的影响

2.3.1 TNF-α

TNF-α主要产生于单核-巨噬细胞，具有多种生物学作用。不仅具有杀伤或抑制肿瘤细胞、抗感染等作用，还能抑制成骨细胞功能和刺激破骨细胞增殖、分化，降低骨组织内钙的沉积，减少骨矿化。Cesarec等[23]研究证实，长期高血糖促进AGEs水平上升，而AGEs结合于晚期糖化终产物受体(RAGE)促进Jurkat细胞合成分泌TNF-α，导致破骨细胞活性增加，从而加速骨量丢失。

2.3.2 IL-1

IL-1主要产生于单核-巨噬细胞，对骨代谢有一定影响，可使骨吸收增强2～4倍[24]。它一方面可直接促进破骨细胞前体细胞的分化成熟，导致破骨细胞活性增强；另一方面可间接通过其他细胞因子和激素介导，促进破骨细胞分化成熟，进而刺激骨的快速分解。糖尿病患者存在AGEs水平上升，Okazaki[25]利用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测到AGEs可升高IL-1表达水平，从而使糖尿病患者体内骨吸收增加。

2.3.3 IL-6

IL-6是一种多能性细胞因子，主要由纤维母细胞、单核巨噬细胞等产生。实验证实，IL-6与骨吸收密切相关[26]。成骨细胞、破骨细胞均有IL-6及其受体mRNA表达，IL-6可诱导破骨细胞基因表达，促进其分化、成熟，从而刺激骨吸收增加、骨形成减少[27]。T2DM患者处于高糖状态刺激AGEs水平上升，而AGEs通过内质网应激(ERS)途径,促进人成骨肉瘤MG63细胞分泌IL-6，从而增加骨吸收[28]。

2.3.4 瘦素

瘦素主要由脂肪细胞分泌，具有多种生物学效应，主要表现在抑制食欲、增加能量消耗、影响脂肪合成及内分泌。研究发现，瘦素受体表达于中枢神经系统及多种外周组织，可能是一种协调体质量、骨量与性腺功能关系的细胞因子[29]。另瘦素可抑制人骨髓基质细胞向脂肪细胞、破骨细胞分化，促进其向成骨细胞分化，从而刺激骨形成，维持骨量和骨质量[30]。瘦素是成骨细胞基因编码产物，与成骨细胞功能及骨量关系密切。胰岛素可促进瘦素的分泌，因此早期T2DM患者血清瘦素水平较高，表现为瘦素抵抗，而瘦素抵抗与骨量较高相关[31]。

2.3.5 转化生长因子-β(TGF-β)

TGF-β是一种多功能多肽物，机体多种细胞均可分泌。实验证实，低浓度TGF-β可促进破骨细胞的分化，高浓度则抑制其分化[32]。这可能与TGF-β改变了细胞上RANKL/OPG比例相关，即低浓度可促使RANKL/OPG比例上升，高浓度则促使该比例降低[33]。有研究[34]显示糖尿病大鼠肾组织中下TGF-β表达明显增加。提示，糖尿病患者TGF-β上升是骨量减少、骨脆性增加的重要因素之一。

2.3.6 骨保护素(OPG)

OPG主要由成骨细胞谱系的细胞合成分泌，可与NF-κB受体活化因子(RANK)竞争性地结合RANKL，导致破骨细胞分化的信号转导途径被阻滞，从而抑制破骨细胞分化[35]。OPG还对成熟破骨细胞的活性具有抑制作用，从而刺激破骨细胞凋亡。有文献[36]报道，T2DM女性患者血清OPG水平比健康对照组低约30%，可能是由于糖尿病患者体内钙、磷代谢紊乱，AGEs水平上升，成骨细胞活性被抑制，导致OPG合成分泌减少。有研究[37]表明，OPG是机体成骨、破骨的重要偶联因子，不仅具有抗骨吸收作用，还可调节破骨细胞活性及其分化。

2.4微血管病变对OP的影响

糖尿病患者存在不同程度微血管病变，可影响骨的血流分布和神经营养，毛细血管通透性增加，微血管基膜增厚，造成骨组织相对供血不足和缺氧，影响骨重建，促进DO的发展[38]。糖尿病肾病时肾小管滤过、重吸收功能受损，尿钙排泄增多，导致血钙下降，代偿性引起PTH分泌、骨钙入血，从而影响骨的矿化[39]。糖尿病周围神经病变可引起调节关节运动的反射障碍，关节和韧带在负重时不能平衡重力负荷，骨组织在机械压力下发生微细骨折，从而压迫骨内微血管，导致骨营养缺乏，最终造成OP的发生[40-41]。

2.5降糖药物对OP的影响

2.5.1 噻唑烷二酮类

罗格列酮、环格列酮和毗格列酮均能高选择性的激动PPAR-γ，可诱导BMSCs向脂肪细胞表达，抑制成骨细胞的生成，导致细胞活性下降，造成骨形成率下降，已分化的骨细胞则不受其影响[42]。噻唑烷二酮类可造成糖尿病患者骨量丢失及骨折风险增加，且骨量的丢失程度与药物剂量、使用时间有关[43]。

2.5.2 磺脲类

磺脲类药物可能是通过增加cAMP而对磷酸酯酶催化剂的降解产生干扰，从而抑制酶的活性，增加钙盐丢失[44]。它还能降低MC3T3E1细胞存活率，诱导成骨细胞自噬和凋亡的发生，抑制成骨细胞分化[45]。

2.6其他因素

2.6.1 遗传因素

DO的发生发展可能与遗传有一定的关系。程洁等[46]认为，T2DM患者骨量与维生素D受体(VDR)、I胶原受体(COLIA)和雌激素受体(EsR)基因多态性密切相关。另有研究[47]证实，基因型为Bb的糖尿病患者BMD低于基因型为bb型的患者，高于基因型为BB型的患者，表明BMD可被VDR基因多态性影响。

2.6.2 性激素

破骨细胞、成骨细胞上均有雌激素受体(ER)表达，雌激素主要通过ER对这两种细胞发挥作用，从而抑制骨吸收、促进骨形成。雌激素缺乏则引起这两种细胞的作用失衡。而随着女性绝经年限、年龄的不断增加，雌激素水平随之显著降低，影响成骨细胞的增殖分化及破骨细胞的吸收，导致骨量丢失[48]。另有研[49]究表明，T2DM男性患者血清睾酮水平与髋部BMD也呈一定相关性，可能由于睾酮可直接或经转化为雌激素，从而对骨代谢进行调节。

3 结语

DO是一种多因素的代谢性骨病，发病机制错综复杂。进一步深入研究该病的发病机制，积极治疗基础疾病，严格控制血糖，筛查并及时控制OP相关危险因素，有利于有效地预防和治疗OP，提高患者的生活质量。

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(责任编辑：罗芳)

ResearchProgressinPathogenesisofDiabeticOsteoporosis

SHIJing-jinga,b,HULingb

(a.2014GradeofMedicineDepartmentofGraduateSchool,NanchangUniversity,Nanchang330006,China; b.DepartmentofEndocrinology,theThirdAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330008,China)

Diabetic osteoporosis(DO) is a chronic disease associated with diabetes mellitus.It belongs to the secondary osteoporosis(OP),which is characterized by hyperglycemia and reduction of bone mineral density.The incidence of OP is increasing in patients with diabetes,and it is prone to cause pathological fracture and disability.The relationships of DO to hyperglycemia,insulin,insulin-like growth factor,cytokines,microvascular lesion,hypoglycemic agents,genetic factors and sex hormones show that DO is a multifactorial metabolic bone disease with complex pathogenesis.The in-depth study of pathogenesis,active treatment of underlying disease,strict control of blood glucose and screening and timely control of risk factors are conducive to the prevention and treatment of OP.

diabetes; osteoporosis; pathogenesis

R587.1

A

1009-8194(2017)08-0097-04

2017-03-06

史晶晶(1983—)，女，硕士，主治医师，主要从事内分泌与代谢学的研究。

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.08.040